24
O
O O
AcO
HO
HOOH
OH-
HOO- + H2O
O
δ
+ -O-OH
O O OH
O O
+
OH-
25
(2)Oppenauer 氧化 该反应是将C-3羟基氧化为酮基. 在环氧化物分子结构中,C-3羟基为仲 醇;Oppenauer氧化反应能选择性的氧化 为酮,而不影响分子结构中其它易被氧 化的部分 .它的氧化剂为环已酮,催化 剂为异丙醇铝.
3
副作用: 对充血性心力衰竭,糖尿病等患 者慎用;对重症高血压,精神病,消化 道溃疡,骨质疏松症忌用. 氢化可的松作为天然皮质激素,疗效确 切,在临床上一直不减其重要作用.
4
第二节 合成路线及其选择
全合成需要30多步化学反应,工艺工程复 杂,总收率太低,无工业化生产价值. 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方 法. 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍 生物.如从薯芋科植物得到薯芋皂素,从剑麻 中得到剑麻皂素,从龙舌竺中得到番麻皂素, 从油脂废气物中获得豆甾醇和β-谷甾醇,从 羊毛脂中得到胆甾醇.这些都可以作为合成甾 体药物半合成原料.
HO
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O
O 霉菌
11
CH3 CO
CH3 CO O
OO
HO
AcO
HO
CH3 CO O 溴代
脱溴
碘化
置换
醋酸化 合物S 合物
O
梨头霉菌氧化 黑根霉菌氧化
12
31
三,17α-羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 (1)上溴开环反应 环氧化合物在酸性条件下极不稳定,很易 开环生成反式双竖键的邻位溴化醇,因在 酸性条件下环氧基的氧原子先质子化,溴 负离子从环氧环的背面(β面)进攻;由于 C17位上有乙酰基边链的位阻影响,溴负离 子只能进攻C16位上,使环氧破裂,生成 16β-溴-17 α羟基的反式加成物.
O CH2OAc NNHCNH2 OH
O
H2NCNHN
O
H2NCNHN O
HO
CH2OH CO OH
O
15
(二)经化合物S的合成路线
CH3 CO
CH3 CO O
OO
HO
AcO
HO
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
O
O
16
CH3 CO
OH
NH2
CH2I CO OH
O
O
CH2OAc CO OH
O
H Al O (OC3H7-i)2
+
H OAl(OC3H7-i)2
O
28
③双键位移重排.C-3位上的酮基与C-4位上的活泼氢 烯醇化,二个双键形成共扼体系,当回复为酮基时, 氢加在共扼体系的未端C-6位上,使双键转位到C-4 和C-5之间.
O
H O
O
④异丙醇铝的再生
OAl(OC3H7-i)2
OH HO-C3H7-i (i-C3H7O)3Al
CH3 O OH I2, CaO CaCl2, CH3OH O O
39
CH2I O OH
(1)碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应.C21位上的氢原子 受C20位羰基的影响而活化,在OH-离子作用下,α氢原子易 脱去并与之形成水;碘溶在极性溶剂氯化钙-甲醇溶液中易被 极化成I+-I-,其中I+向C21位发生亲电反应,生成17α-羟基 -21-碘黄体酮.
10
工 艺 路 线
HO
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
CH2OAc NNHCNH2 OH
8
9
这些基团的转化和引入,有的交易进行. 如C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基, 同时还伴有5双键的转位.C-21上有活泼氢, 可通过卤代之后再转化为羟基;利用16双键存 在,开经过环氧化反应转为C-17位羟基,并 且由于甾环的立体效应使得C-17位羟基刚好 为α-构型.最关键一步是C-11 β-羟基的引 入. 由于C-11位周围没有活性功能基团的影响, 采用化学法很困难.应用微生物氧化发完美地 解决了这一难题.黑根霉菌和犁头霉菌:前者 专一性的在C-11位引入α羟基,而后者引入β 羟基.
37
4)氢解除溴反应是一个气-固-液三相反 应,必须加强搅拌. 5)Raney镍表面干燥后,遇到空气中的氧即 迅速反应,引起燃烧,应注意安全,一 般将Raney镍浸入在水中备用.
38
四,4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应,引入乙 酰氧基制得4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮醋 酸酯.
36
3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键,对溴氢酸中游离溴的 含量加以限制. 2)在氢解除溴时,为避免分子中其它部分被还原,除 采用上述加吡啶的保护措施外,Raney镍的活性极 为重要. 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂,会阻 碍反应进行,加入适量的醋酸铵,既可以中和溴化 氢,又可以和醋酸形成缓冲对,以维持反应体系的 pH值的相对稳定.
HO
CH2OH CO OH
O
O
17
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺. 一,5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸 酯的制备 合成路线 1.工艺原理 氧化开环,水解,消除等过程 (1)加压消除开环 在薯芋皂素结构中,边链是一个特殊的螺 环系统,其中E,F两环相连,且以螺环缩 酮的形式相连,当缩酮的α位含有活泼氢时, 能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键, 其过程如下:
32
O O HBr O OH Br
O O
33
(2)氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应,氢气被 催化剂Raney镍吸附后,形成原子态氢 原子态氢 ),它很活泼 (H),它很活泼 ),它很活泼,使C16位上的C-Br键 断裂,并生成C-H和HBr达到除溴的目的. 在分子中还存在有其它可被氢化的基团, 根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性 镍吸附,因此,加入吡啶,以保护C3位C20 位上的酮基及4双键不被氢化.另外,加 入醋酸铵以除去溴化氢.
5
60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂 素,近年来,由于薯芋皂素资源迅速减 少,以及C-17边链微生物氧化降解成功, 国外以豆甾醇, β-谷甾醇作原料的比例 已上升.
6
OO
OO
H HO 8-2 薯薯 薯薯 HO H 8-3
剑 剑 薯薯
O
OO
HO
HO H 8-4
番 剑 薯薯
8-5
豆豆 豆
HO 8-6
第9章 氯霉素生产工艺原理
自学
1
第10章 氢化可的松生产工艺原理
第一节 概述 氢化可的松(Hydrocortisone) 化学名11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯- 3,20二酮
CH2O CO HO OHHOH2
氢化可的松又称皮质醇.主要药理作用: 能影响糖代谢,并具有抗炎,抗病 毒,抗休克及抗过敏作用,临床用途广 泛,主要用于肾上腺皮质功能不足,自 身免疫性疾病(如肾病性慢性肾炎,系 统性红斑狼疮,类风湿性关节炎),变 态反应性疾病(如支气管哮喘,药物性 皮炎),以及急性白血病,眼炎及何杰 金氏病,也用于某些严重感染所致的高 热综合治疗.
+
+
29
2.工艺过程
将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐 内,通入氮气,在搅拌下滴加20%的氢氧 化钠液,温度不超过30℃,加毕,降温到 28~30℃, 逐渐加入过氧化氢,控制温度 30±2℃,加毕,保温反应3h,抽样测定 双氧水含量在0.5%以下.环氧物熔点在 184℃以上,即为反应终点.静置,析出, 得熔点184~190℃.用焦亚硫酸中和反应液 到pH7~8, 加热至沸,减压回收甲醇,用甲 苯萃取,热水洗涤甲苯萃取液至中性,
18
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
19
(2)铬酐氧化 氧化开环指20双键被氧化断链打开E环,氧化剂是 铬酸.
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
(3)水解-1,4-消除 在酸性质子的作用下,C-20酮发生烯醇化,当其回复为 酮时,则发生消除.
20
O
O OC R H2O, HOAc
OH O OC R
26
O O
O
O O ((CH3)2CHO)3Al OH
+
HO HO
+
①烷氧基的交换
(i-C3H7O)3Al
+
HO
+
H
(i-C2H7O)2AlO
i-C3H7OH
H
27
②氧化-阴离子转移.环已酮羰基上的氧原子的未共享 电子对进入铝原子的空轨道,而羰基碳原子则作为阴 氢的受体,接受甾体C-3上阴氢离子进攻;整个反应 在空间上形成一个六元环的过渡态.随着电子的转移, C-3上的氧原子与铝原子断键,氢原子带着一对成键 电子对以阴氢的形式转移到环已酮,C-3就形成酮基.