dysplasia dysplasia
HPV温和轻微的激活宿主细胞的遗 传学变化
carcinoma
carcinoma
HPV严重的破坏宿主的遗传学平衡
E6和E7低水平的表达，以维持病毒 E6和E7高水平表达，宿主细胞凋亡被阻断，细胞周期失控， 基因组的复制和宿主细胞的生长 宿主细胞开始发生恶变
E2负责E6、E7的负调控。保持宿主 E2基因在病毒DNA整合入宿主基因组时被破坏，导致失去对 细胞的分化和成熟；确保能够产生 完成的病毒颗粒 在上皮分化的终末阶段 在宿主细胞发生恶变时 E6和E7的负调控的能力
唯一病因明确 唯一可以早期预防和治疗 唯一可以彻底根除的癌症
1.5 HPV病毒学知识
HPV(human papillomavirus)是一组病毒的总称 小环状双链DNA病毒，约8Kb 颗粒直径为50～55nm，无包膜
由72个病毒壳粒包被
在自然界中稳定性好，广泛分布 较高的种依赖性 嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏 在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、
L1和L2基因开始表达→并组装形成 细胞核的异形性：倍体的增多或非整倍体的出现
病毒衣壳→完整的病毒颗粒从宿主
细胞内释放出来 大量E4 聚集→溶解宿主细胞骨架蛋
细胞分裂活性：持续增生
丧失分化能力：不同程度的细胞不成熟性
1.8 HPV感染引起的疾病
宫颈 咽 肛门 口腔
喉 外阴
阴茎
HPV 感染例数 总病 例数
（4）针对不同型别的感染采取不同的处理方案
据统计约有70%以上的生育年龄的妇女都曾有HPV感染
90%以上妇女能自动清除HPV感染
宫颈癌是一种常见感染的罕见结局
相同细胞及组织学类型HPV阳性与阴性要区别对待
不同HPV感染型别要区别对待
例如：建议HPV16,18型的患者直接进行阴道镜检查；而对于其 他型别的感染，要结合细胞学诊断，一般不需要采取任何治疗 方法，但需要按时随访。
Susanne K Kjaer,et al. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women:population based prospective follow up study. BMJ VOLUME 325 14 SEPTEMBER 2002
壳蛋白，是 E7 通过抑制pRB使细胞周期失控 疫苗研发的 pRB是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。 主要成分
pRB功能失效，改变了细胞生长周期的调控机制，使细 胞永生化，并对恶性病变的防御机制进一步影响。
L2: 次要衣壳蛋 白，是抗体的主 要识别位点
HPV16
X
E2：负性调节 E6和E7，维持凋 亡和细胞周期的 调控 病毒整合时会破 坏E2基因的结 构，导致失活
增殖
早期区(early region, E) 含有E1、E2、E4、E5、E6、E7共6 个基因， 是维持病毒复制、编码病毒蛋白、维持细胞内病毒的高拷贝数的基因 晚期区(late region, L)
长控制区(long control region, LCR)
p53 是一种核蛋白，负向调节细胞的生长和分化。p53的 HPV 的主要致癌基因 降解失活阻碍了细胞对DNA损伤的反应，由此导致细胞遗 E6 通过抑制p53而阻断凋亡 L1: 主要衣 传学性状改变的积累，进而产生恶变的基因型。
2.3 HPV分型检测的应用
筛查
阴道镜适应症
ASCUS分流 宫颈病变随访 指导疫苗的使用
HPV 分型检测
（1）筛查
从癌前病变发展到宫颈癌需要多年的时间(5~8年以上)， 而且病情的发展具有可逆性。如果筛查和治疗的及时、 彻底，病变就会消失，身体恢复健康。反之，就会朝癌症 发展。
宫颈病变的三阶梯诊断
HPV的型别
目前已发现超过200种型别的人乳头瘤病毒（HPV）。 依据与生殖道肿瘤相关性，将HPV分为：
低危型 常引起外生殖道湿疣等良性病变；6、11、42、43、44等。 高危型 与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）的发生相关； 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等。 中国人常见型别：53、66、CP8304
宫颈病变的三阶梯诊断技术是在国内广泛推行的针对 宫颈癌及宫颈癌前病变的规范化诊治流程。 由HPV检测、宫颈细胞学、阴道镜与组织病理学组成:
确诊
组织学诊断
助诊
阴道镜检查
初筛
HPV+细胞学
筛查方法：
巴氏涂片 敏感性差、假阴性率高（2%~50%）、 假阳性率高、漏诊多。 可重复性差，受阅片人主观影响。 液基细胞学检测（LCT、TCT） 敏感度、准确性有所提高 用途广泛 没有改变传统的阅片方式，与人为主 观因素直接相关。 HPV检测 灵敏度高、特异性强（均高于95%） （99.9%） 可预测宫颈癌的风险阴性预测值高
15万新发病例，每年约有10万名妇女死于宫颈癌）。 发病年龄一般在40~60岁。 与公共卫生状况直接相关。
1.2 宫颈癌与HPV的研究历程
上世纪70年代末， Harald zur Hausen 首先提出人乳头 瘤病毒(HPV)可能 是宫颈癌的致癌 病毒；
1977年，Laverty 在电镜中观察到 宫颈癌活检组织 中存在人乳头瘤 病毒颗粒；
HPV的分型检测 及相关介绍
1
宫颈癌与HPV
内 容
3
2
HPV分型检测的意义
HPV检测相关产品介绍
一、宫颈癌与HPV
1.1 宫颈癌的概况
宫颈癌是目前威胁女性健康的主要疾病，在全世界范围内 也是导致女性死亡的第二大癌症。 世界上每2分钟就有一位妇女死于宫颈癌。
我国宫颈癌两率很高，属于最严重的肿瘤之一。（每年有
2008年10月6日公布Harald zur Hausen获诺贝尔生 理学或医学奖。
哈拉尔德·楚尔·豪森
1.3 宫颈癌的致病因素
主要致病因素： 高危型HPV的持续感染
1.4 HPV的传播途径
性接触传播：
丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9 倍；相同的HPV型别可以在性伴侣中检出；与此相
0
100,000
200,000
500,000
每年病例数
疾病
扁平疣 寻常疣 疣状表皮发育不良 尖锐湿疣 宫颈上皮内瘤 浸润性宫颈癌 阴茎癌 女阴癌
感染HPV型别
3、10、27、28、41 1、2、4、7、27、29、40、54 5、8、12、14、15、17、19、25、38、46、 47、49、50 6、11、16、18、31、33、34、35、39、51 6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、 56、58、61 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、 58、59、68 16、18 16、18
面可发现病毒颗粒。
1.7 宫颈组织与宫颈组织病变
CIN（宫颈上皮内瘤变）:是一组病变的统称，包括宫颈不典型增生和原位癌， 为宫颈浸润癌的癌前期病变。 通常将CIN分为3级，以轻/中/重级不典型增生来区分
轻度不典型增生(CINⅠ)： 中度不典型增生(CIN Ⅱ)
重度不典型增生(CIN Ⅲ)
一过性HPV感染
2.2 HPV分型检测的意义
（1）预测受检者发病的风险度，确定筛查间隔
女性感染HPV16或18型患宫颈癌及癌前病变的风险
（2）区分持续（重复）感染与一过性感染
对丹麦哥本哈根11088名登记在册的妇女进行了为 期数年的跟踪随访研究，对受检人群进行了宫颈细胞涂 片检查、HPV检测和组织病理检查。
该研究中假定连续两次HPV检测阴性的危险系数为 1.0，各种持续感染情况的危险系数是其与1.0的比值。
E4：结合并破坏中表层细胞角蛋 白网，形成中表层细胞的挖空外观
1.6 HPV的侵入、复制和释放
•侵入：病毒 微创口 皮肤黏膜表层 感染 （副）基底层细胞 附加体形式 在宿主细胞核内复制 •复制：依赖于上皮细胞的分化，在基底层上层细胞中开始复制 •释放：在表皮细胞中完成装配并释放完整病毒颗粒。当表皮细胞脱落时，在皮肤表
1989年左右， Keerti Shah等发 现99.7%的宫颈癌 与HPV感染有关， 证实了宫颈癌与 HPV感染有直接关 系；
HPV的感染使宫颈癌的相对危险性增加250倍
1995年 国际癌症研究机构 (IARC) 专题讨论会通过： HPV感染是宫颈癌的主要 原因； 2005年 IARC/WHO推荐HPV 检测可以用于宫颈癌 筛查；
HPV持续感染的危险性评定
持续感染情况 （相隔2年） 致非典型鳞状 上皮细胞的危 险系数 致宫颈低度病变 的危险系数
1.0 73.2
致宫颈高度病变 的危险系数
1.0 192.7
连续两次检测都为 1.0 阴性 第一次第二次都为 16.8 阳性，但感染型别 不同 第一次第二次都为 没有病例 阳性，感染型别至 少有一种相同
月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚、早育， 多产、密产等
性传播疾病导致的宫颈炎症对宫颈的长期刺激；
吸烟：摄入尼古丁降低机体的免疫力，影响对HPV感染的清 除，导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加； 长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别 是腺癌的风险增加两倍 免疫缺陷与抑制：HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长 期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高 其它病毒感染：疱疹病毒II型（HSV-II）与宫颈癌病因的联 系不能排除。
反，处女通常是检测不到HPV感染。