药品补充申请—5、10申报资料5-2
变更药品规格（增加薄膜衣片）
变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）
制剂处方及工艺的研究资料
及文献资料
xxxx制药有限公司
20xx年03月
制剂处方及工艺的研究资料
1、处方
1.1、处方依据 《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第八册）。
2.1.2.3、混合均匀的药粉检验后定片重，用直径为7.0mm的深凹冲头压片。
2.1.2.4、素片检验合格后，包糖衣。
2.1.2.5、进行包装即可。
2.2、曲克芦丁片（薄膜衣片）处方及工艺规程
根据长期生产曲克芦丁片（糖衣片）的实际经验，原糖衣片处方及工艺稳定，质量可控，能够保证工业化生产。曲克芦丁片（薄膜衣片）素片处方及工艺拟采用糖衣片的处方及工艺，仅将压片用冲头由原来的深凹改为浅凹。经过小试，中试，该处方及工艺规程稳定，能保证曲克芦丁片（薄膜衣）成品质量，可用于工业化生产中。
平均片重:0.1574
上限：0.1692
下限：0.1456
0.1542 0.1544 0.1606 0.1551 0.1494 0.1499 0.1660 0.1621 0.1620 1.1472 0.1582 0.1578 0.1516 0.1623 0.1628 0.1623 0.1462 0.1502 0.1501 0.1652
1.2、处方组成
曲克芦丁99.0g（含量按60.5%计算）
淀粉 12.0g
预胶化淀粉 20.0g
微晶纤维素 6.0g
滑石粉15.0g
硬脂酸镁 3.0g
制成 1000片
1.3、包衣液处方
胃溶型薄膜包衣粉 6.2g
纯化水55.8g
制成 62.0g
2、处方筛选及工艺研究
2.1、曲克芦丁片（糖衣片）的处方及生产工艺
2.3.3将称量好的片芯过筛，筛去细粉,称重：约3Kg。倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度即可进行包衣，预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。
2.3.4打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa, 同时将锅速调至5～8转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾（这样可防止片子粘贴,保证包衣质量）。雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处；包衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37℃以上，45℃以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。（经考察，喷入包衣液1100g。）
2.3.1包衣材料溶液的配制：（20000片，素片平均片重0.1543g）
包衣粉用量 ＝片芯重量×4% （实际增重2.5-3%）
＝3086g×4%＝ຫໍສະໝຸດ 23g溶剂为纯化水,包衣液浓度为10%
溶剂用量＝123g÷10%－123g＝1107g
2.3.2将纯化水1107g至配液罐内，开启搅拌，称取123g包衣粉缓慢加入（5分钟内加完），搅拌30分钟，放置2个小时,称重1.23Kg
4、主要生产设备
序号
设备名称
设备型号
生产厂家
备注
1
旋涡振荡筛
2
二维运动混合机
3
旋转式压片机
4
高效包衣机
5
铝塑包装机
5、三批小试数据汇总表：
名称
项目
质量标准
xxxx制药有限公司
xx0510
xx0511
xx0512
性状
本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显黄色、黄绿色或浅棕黄色。
本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。
93.9% 92.1% 96.1% 90.9% 88.6% 87.2%
88.5% 90.8% 89.3% 94.5% 90.2% 84.8%
重量
差异
应符合规定
0.1576 0.1575 0.1600 0.1472 0.1621 0.1532 0.1492 0.1598 0.1560 0.1601 0.1544 0.1545 0.1648 0.1499 0.1588 0.1628 0.1522 0.1523 0.1560 0.1519
平均片重:0.1561
上限：0.1678
下限：0.1444
崩解时限
不得过30分钟
9分钟
6分钟
8分钟
含量
测定
90.0%~110.0%
99.5%
99.4%
99.6%
微生物限度检查
细菌数≤1000个/g
霉菌数≤100个/g
活 螨不得检出
大肠埃希菌 不得检出
≤100个/g
≤10个/g
未检出
未检出
≤100个/g
99.0g（含量按60.5%计算）
淀粉
12.0g
12.0g
预胶化淀粉
20.0g
20.0g
微晶纤维素
6.0g
6.0g
滑石粉
15.0g
15.0g
硬脂酸镁
3.0g
3.0g
3.2、生产工艺对比及说明
曲克芦丁片（糖衣片）采用全粉末直接压片法，长期生产表明该生产工艺成熟，能够保证曲克芦丁片素片质量，结合薄膜衣片外观要求，曲克芦丁片（薄膜衣）素片的生产将压片用冲头由原来的深凹调整为浅凹，其他采用原糖衣片生产工艺，不做调整。薄膜包衣工艺详见2.3。
2.2.1、处方：
曲克芦丁99.0g（含量按60.5%计算）
淀粉 12.0g
预胶化淀粉 20.0g
微晶纤维素 6.0g
滑石粉15.0g
硬脂酸镁 3.0g
制成 1000片
理论片重：0.1550g
2.2.2、工艺规程:
2.2.2.1、称取曲克芦丁原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁分别过80目筛网。
平均片重:0.1559
上限：0.1676
下限：0.1442
0.1657 0.1666 0.1499 0.1490 0.1623 0.1477 0.1533 0.1679 0.1546 0.1661 0.1610 0.1495 0.1596 0.1586 0.1560 0.1570 0.1500 0.1620 0.1656 0.1536
18089
18077片
90.4%
3、曲克芦丁片（薄膜衣片）与曲克芦丁片（糖衣片）的处方及生产工艺对比说明
3.1、处方对比及说明
长期生产曲克芦丁片（糖衣片）的实际经验表明，糖衣片处方稳定，质量可控。曲克芦丁片（薄膜衣）采用原糖衣片处方，不做调整，详见下表：
成份 处方
薄膜衣片处方
糖衣片处方
曲克芦丁
99.0g（含量按60.5%计算）
2.3.5包完后将片子置晾片间干燥（40℃）2小时，即得薄膜衣片。
2.4三批小试技术数据：
批号
投料量
素片数量
成品数量
总收率
xx0510
20000片
18260
18252片
91.3%
050611
20000片
17956
17940片
89.7%
050612
20000片
18060
18040片
90.2%
平均
20000片
2.1.1、处方
曲克芦丁99.0g（含量按60.5%计算）
淀粉 12.0g
预胶化淀粉 20.0g
微晶纤维素 6.0g
滑石粉15.0g
硬脂酸镁 3.0g
制成 1000片
2.1.2、工艺规程
2.1.2.1、称取曲克芦丁原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁分别过80目筛网。
2.1.2.2、称取处方量曲克芦丁原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合15分钟后，再加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。
（1）正反应。
（2）呈正反应。
(3)在254nm与347nm的波长处有最大吸收，在283nm的波长处有最小吸收。
（1）正反应。
（2）呈正反应。
(3)在254nm与347nm的波长处有最大吸收，在283nm的波长处有最小吸收。
其他羟乙基芦丁衍生物
≤40%
20.7%
21.6%
20.1%
溶出度
≥70%
106.5% 99.6% 95.5% 93.6% 93.2% 92.4%
≤10个/g
未检出
未检出
≤100个/g
≤10个/g
未检出
未检出
6、工艺流程图：
2.2.2.2、称取处方量曲克芦丁原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合15分钟后，再加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。
2.2.2.3、混合均匀的药粉检验后，用直径为7.0mm的浅凹冲头压片。
2.2.2.4、素片检验后，包薄膜衣。
2.2.2.5、分别进行包装。
2.3、薄膜包衣
与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿，增重少、操作时间短、劳动效率高、综合生产成本低，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用，故申请增加薄膜衣片。包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为皖药准字F20030005），按常规高效包衣工艺操作。
本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。
本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。
鉴别
(1)应呈正反应
(2)应呈正反应。
(3)在254nm与347nm的波长处应有最大吸收，在283nm的波长处应有最小吸收。
（1）呈正反应。
（2）呈正反应。
(3)在254nm与347nm的波长处有最大吸收，在283nm的波长处有最小吸收。