线粒体肌病的临床分型之二
二、线粒体脑肌病 1、
PEO (进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主 进行性眼外肌瘫痪) KSS (Kearns-Sayre syndrome) (Kearns– 完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性， 三联征 – 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小， 智能低下， 神经性难听， 小脑共济失调， 可伴有身材矮小 ， 智能低下 ， 神经性难听 ， 小脑共济失调 ， CSF 蛋白↑，EEG异常，多无家族史 蛋白↑ EEG异常， 发病年龄多在20岁以前 发病年龄多在20岁以前
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Mt DNA 的结构特点
人类线粒体的基因组排列非常紧凑， 人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与 mt DNA 复制及 转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔 转录有关的一小段区域外，无内含子序列。 37个基因间隔 区总共只有 87 bp，因此，几乎 mt DNA 的任何突变均会 bp，因此， 累及到基因组中一个重要区域。 累及到基因组中一个重要区域 。 线粒体拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。 要编码2 要编码2个 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA；轻链仅编码 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA； 一个 NADH 脱氢酶亚单位 4 及8 个 tRNA。 tRNA。
mt DNA 突变
重复 (duplication)：指多余的 mt DNA 以数以千计的核苷 (duplication)： 酸插入基因组，从而使体积增大。 酸插入基因组，从而使体积增大。 丢失 (depletion)：指线粒体内 mt DNA 的拷贝数减少。 (depletion)： 的拷贝数减少。
mt DNA 突变包括： 突变包括：
点突变 (point mutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改 mutation)： 变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患 所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变， 者可造成不同的临床表现。 者可造成不同的临床表现。 缺失 (deletion)：mt DNA 部分缺失，使基因组缩短。单发 (deletion)： 部分缺失，使基因组缩短。 缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传， 缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传， 提示由核 DNA 突变影响线粒体功能所致。 突变影响线粒体功能所致。
线粒体肌病的临床分型之四
四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh disease)
为先天代谢异常性疾病，多为散发病例， 为先天代谢异常性疾病，多为散发病例，也有表现为常染色体隐性遗 传或母系遗传，男性多于女性。 传或母系遗传，男性多于女性。多数发生于 1 岁以下的婴儿，青少年 岁以下的婴儿， 及成年患者也偶有报道。临床表现复杂多样，生前诊断常很困难， 及成年患者也偶有报道 。临床表现复杂多样， 生前诊断常很困难， 多 个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、 在出生后 3~4 个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、吞咽 困难、全身无力、肌张力低下、消瘦、锥体束征、视力、听力减退、 困难 、 全身无力 、 肌张力低下 、消瘦、 锥体束征、 视力、 听力减退 、 眼外肌瘫痪、眼球震颤和共济失调等，少数可有精神运动性癫痫。 眼外肌瘫痪 、眼球震颤和共济失调等， 少数可有精神运动性癫痫。 呼 吸功能障碍是另一特征性症状，表现为阵发性中枢性过度呼吸。 吸功能障碍是另一特征性症状 ，表现为阵发性中枢性过度呼吸 。部分 病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2 病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2 岁之前 本病的预后和发病年龄的早晚和 症状的多寡有关。发病年龄越早，临 症状的多寡有关。发病年龄越早， 床症状越多，预后越差。 床症状越多，预后越差。
线粒体遗传病 (讲 座)
北京大学第一临床医学院 陈清棠
线粒体病(mitochondriopathy)的定义 线粒体病(mitochondriopathy)的定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成障碍， 合成障碍， 能量产生不足而出现的一组多系统疾病， 能量产生不足而出现的一组多系统疾病 ， 也称为线粒体细胞 病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量， 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统： 产生能量， 生成 氧自由基，调节程序化细胞死亡, 氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。 (apoptosis)。
历
史
1981 年 Anderson 测 定 了 人 类 线 粒 体 DNA (mt DNA) 的全长序列，并提出本病多为母系遗传。 的全长序列，并提出本病多为母系遗传。 1988年 1988年 Holt 首次在线粒体病患者中发现有 mt DNA 缺失， 突变是重要的发病原因。 缺失，证实 mt DNA 突变是重要的发病原因。 1989年 1989年 King 等首次建立了人类无 mt DNA 细胞系 (ρ° 细胞 ) ， 可用来研究在不同核背景下 ， 缺陷型线 细胞) 可用来研究在不同核背景下， 粒体的表现。 粒体的表现。
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线粒体疾病的发病机理
细胞分裂时， 细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 的比 例可能发生变化，改变其基因型和表现型。 例可能发生变化，改变其基因型和表现型。 本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、 本组疾病为多系统疾病， 最常受影响的是骨骼肌、 脑及 心肌、其他为周围神经、 心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。 内分泌腺体等等。
Mt DNA 的结构特点
除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线 粒体。 粒体。每一个线粒体内有 2~10个拷贝的 mt DNA， 10个拷贝的 DNA， mt DNA 是独立于细胞核染色体外的又一基因组 。 是独立于细胞核染色体外的又一基因组。 人 mt DNA 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成1个 组成1 轻链和重链。 轻链和重链。其中包括 37 个基因：22 个 tRNA 基 个基因： 因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 个 12S 16S mRNA 基因。所有的 13 种蛋白质产物均参与组成 基因。 呼吸链。 呼吸链。
病因和发病机制
线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA 或 / 和 核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷， 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷， ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生 合成障碍， 氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。 氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。
线粒体肌病的生化分类
一、线粒体底物的运输缺陷 (Defects of mito chondrial substrate transport) 二、线粒体底物的利用缺陷 三、呼吸链 (resqiratory chain) 缺陷 四、能量保持和转换异常
线粒体脑肌病的鉴别表
临床表现 眼外肌瘫痪 视网膜色素变性 心脏传导阻滞 CSF 蛋白 > 100mg/dl 肌阵挛 共济失调 肌力减弱 发作性呕吐 皮质盲 偏瘫、偏盲 痉挛 痴呆 身材矮小 神经性难听 血乳酸增高 家族史 RRF 海绵状变性 mt DNA 缺失 mt DNA 点突变 KSS + + + + 一 + + 一 一 一 一 + + + + 一 + + + 一 MERRF 一 一 一 一 + + + 一 一 一 + + + + + + + + 一 tRNAlys MELAS 一 一 一 一 一 一 + + + + + + + + + + + + 一 tRNAleu(UUR)
线粒体肌病的临床分型之二
二、线粒体脑肌病 2 、 MELAS
(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes) stroke-
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……， 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 正常， CT:多发脑梗塞，基底节钙化， 脑萎缩， 脑室扩大, 正常， CT:多发脑梗塞，基底节钙化， 脑萎缩， 脑室扩大, 可有家族史，血乳酸增高， 可有家族史，血乳 Luft 等首先报道 1 例线粒体肌病，为一35岁 例线粒体肌病，为一35岁 女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、 女性 ， 肌无力 ， 极度不能耐受疲劳 ， 多汗 、 而甲状腺 功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。 功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。 1966年 1966年 Price 用冰冻切片 MGT 染色发现 RRF (red(red-ragged fiber)。 fiber)。 1971年 1971年 Engel WK，1972年 Olson 在CPEO 中发现 WK，1972年 RRF，电镜下线粒体堆积。 RRF，电镜下线粒体堆积。 1977 年 Shapira 首 先 报 道 线 粒 体 脑 肌 病 (encephalomyopathy)
线粒体肌病的临床分型之三
三、Leber 遗传性视神经病
(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)