项目名称：多模态分子影像关键科学问题研究首席科学家：田捷中国科学院自动化研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：中国科学院二、预期目标(一) 项目总体目标基于前一973项目的研究成果，围绕多模态分子影像研究中的若干关键科学问题，经过五年的努力，本项目将实现更完整获取生物体细胞分子水平、功能代谢水平和解剖结构水平等生理病理信息的研究目标。
具体来说，本项目拟达到如下的总体目标：1、创建一套多模成像理论：基于组织特异性的动态多模态分子影像成像理论、数学模型和高维重建方法；2、研发一个多源计算平台：多源影像信息融合与计算平台，实现高维多模态影像数据的分割、配准、可视化和融合；3、构建一批多重分子探针：设计、构建并评价适用于多模态分子影像的多功能、多靶点、高特异性分子探针；4、研制一组融合成像系统：在体多模态分子影像成像系统，实现结构、功能和分子等多角度影像信息的获取；5、促成一些生物医学应用：多模态分子影像在乳腺癌发生、发展、转移与诱导凋亡过程中的在体、非侵袭性、实时、动态研究，用于乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价；6、建设一支优秀研究队伍：培养一批高素质、高层次、多学科交叉的综合研究人才，建立起一支高水平的多模态分子影像研究队伍。
(二) 项目五年预期目标本项目将通过多模态分子影像的研究，提出创新的理论和方法，研发新颖的技术和平台，实现有效的系统和应用。
具体来说，项目五年预期目标如下：本项目通过对多模态分子影像成像理论及方法的创新性基础研究，发展出基于生物组织复杂特异性的高阶近似数学模型和高维动态重建算法，并建立较为完整的、系统的多模态分子影像数据融合理论体系与方法框架；本项目研发出具有原始创新和自主知识产权的多模态分子影像成像系统，实现结构和功能影像数据的多角度、高通量和动态连续获取；在实现多源数据补偿校正、快速分割、精确配准、高质量可视化等关键技术的基础上，构建出多模态分子影像信息融合与计算平台，完成多角度信息融合，实现定性、定位和定量分析功能；本项目将确定与乳腺癌发生、发展、转移、诱导凋亡相关的生物分子靶点，针对上述靶点进行多功能、多靶点分子探针的设计、制备和筛选，并对其完成在分子、细胞、组织、活体水平的多尺度评价；本项目将利用多模态分子影像技术，展开乳腺癌发生、发展、转移和诱导凋亡的机制以及抗肿瘤药物药效和药代动力学的系统研究，阐述在分子、细胞、组织和器官水平的多尺度生物体特性，辅助乳腺癌早期精确诊断、临床决策及临床个体化治疗方案的选择；本项目的实施过程中，将培养出一批学术水平高、研究能力强的学术带头人与中青年学术骨干，培养博士研究生100名左右，培养硕士研究生150名左右，形成一支专门从事多模态分子影像研究和应用的综合交叉人才队伍，使我国生物医学工程领域能更快更好地发展；通过本项目的研究，将建立一个“多模态分子影像研究与应用平台”，促进国内外高等学校、科研院所、临床医院与相关产业之间的长期稳定合作，提升我国分子影像研究在国际上的战略地位；本项目研究成果体现为：发表SCI检索国际杂志论文160篇以上，发表EI 检索学术论文140篇以上，共计发表300篇以上的高质量学术论文，申报发明专利30项以上，申请计算机软件著作权40项以上，出版4部以上的专著。
三、研究方案(一) 项目总体研究思路与技术路线本项目旨在全面系统地研究多模态分子影像的基础理论、关键技术、成像系统和医学应用，为乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价奠定基础并提供有效支持。
具体来说，本项目将以提高成像分辨率、灵敏度、深度和速度为目的，提出基于组织特异性的多模态分子影像成像理论，研究高维动态的多模态在体成像方法，构建多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点分子探针，研制多模态融合成像系统，建立多模态分子影像系统和方法的生物医学验证评价体系，开展乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价的在体应用研究。
为了实现上述预期目标，本项目在五年执行期内将采取如下的总体研究思路：✧以上一973项目针对光学、核素等单模态成像研究的理论、算法、系统和应用为基础，进一步深入研究多模态分子影像及其在生物医学领域的应用；✧以本项目组先行成像理论研究为基础，进一步研究多模态分子影像成像理论，建立基于组织特异性的数学模型，如辐射传输方程高阶近似模型，并进行存在性分析、唯一性探讨和稳定性证明，为多模态逆向问题重建方法、多源影像信息融合与计算平台、多模态融合成像系统的关键科学问题的解决作基础理论准备；✧以本项目组先行重建算法研究为基础，在多模态分子影像成像理论和数学模型的基础上，研究多种逆向问题重建方法，包括快速重建、高维重建、全域重建和动态重建，实现靶点反演的定性、定位和定量分析，并进行仿真模拟和仿体验证，同时探讨分析重建方法的收敛性、精确性和鲁棒性。
针对多模态成像系统，研究大数据量而快速和小数据量而准确的重建方法，以提高成像系统的实用性。
此外，多模态逆向问题重建方法的研究也将验证成像理论和数学模型的正确性；✧以本项目组先行分子探针研究为基础，设计、制备多功能分子探针，选择与乳腺癌发生、发展、转移、诱导凋亡相关的生物分子靶点，在合成的探针上同时偶联针对这些靶点的靶向分子，实现多个靶点的同时识别，并从分子、细胞、组织以及活体水平对其进行性能验证和评价；✧以本项目组先行在体断层分子成像系统研究为基础，在多模态成像方法和多功能分子探针的基础上，研制高精度、高分辨率、高探测深度的多模态成像系统，能够获取生物体的结构和功能信息，实现多角度、高通量和动态连续成像，不仅能够对理论算法和分子探针进行在体实验验证，同时也能够带动相关医学影像设备的研发；✧以本项目组先行算法平台研究为基础，进一步完善统一计算框架，在多模态成像理论方法研究，以及利用多功能分子探针和多模态成像系统获取多源数据的基础上，研究多源信息融合理论和影像数据集的分析处理方法，实现高维海量影像数据的分析、建模、分割、配准和可视化，以及多角度信息的融合，构建多模态影像融合与计算平台，为生物医学研究应用提供更可靠、更全面、更准确的依据和知识；✧以本项目组先行单模态成像在体验证为基础，在多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统及多功能分子探针的基础上，构建适合多模态分子成像的细胞模型、转基因鼠模型和大动物模型；利用细胞分子生物学技术和多种成熟的单模态成像技术，从生物体的形态、结构、功能等多方面，在器官、组织、细胞和分子等多尺度，定性定量评估多模态分子影像平台和成像系统的特异性、一致性、稳定性；在动物毒理方面评价多功能多靶点分子探针的适用性和安全性；进而系统地评估多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统的技术特征；✧以本项目组先行生物应用研究为基础，在多模态分子影像理论、方法、探针、系统及相关验证的基础上，研究乳腺癌肿瘤细胞分子发生、发展、转移与诱导凋亡机理，示踪乳腺癌生长、转移路径，揭示相关分子在乳腺癌增殖、侵袭转移的分子路径和作用。
研究乳腺癌的发病机制，从分子层面上实现对乳腺癌的早期精确检测。
构建细胞周期的DNA合成期、有丝分裂期的分子影像报告基因，为以细胞周期作为靶点的抗肿瘤药物疗效评价提供支持，建立以凋亡为指标的抗肿瘤药物疗效评价体系。
本项目的技术路线图如下所示：项目技术路线图综上所述，本项目从基础理论到重建方法，从关键技术到成像系统，从统一框架到计算平台，从验证评价到医学实验，从细胞分子到生理系统，从基础研究到实际应用，面向乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价，围绕一个核心即多模态分子影像，环环相扣，互为支撑，以前一973项目研究成果为基础，团结国内外合作团队，构建一套完整的多模态分子影像基础研究与应用研发体系。
(二) 项目创新点根据上面预期目标和研究思路的详细描述，本项目的创新点具体体现在理论算法、成像系统和分子探针三个方面：✧理论算法方面：建立基于组织特异性的多模态成像理论和重建算法生物体的任何单一组织既是复杂非均匀的，也是特异的，实现从生物体非均匀性到组织特异性的跨越，建立基于组织特异性的多模态分子影像成像理论和数学模型，研究相应反问题的重建算法，旨在提高多模态成像的精度、速度、稳定性和鲁棒性。
✧成像系统方面：研发具有自主知识产权的多模态融合成像系统单一模态的成像获取的信息有限且不能反映生物体复杂特异性，研发具有原始创新和自主知识产权的多模态融合分子影像成像系统，实现生物体结构和功能信息的多角度成像，实现定性、定位和定量分析功能，旨在为生物医学研究提供更准确更可靠的影像表征信息。
✧分子探针方面：设计制备多功能、多靶点分子探针多模态分子影像成像对分子探针的设计制备提出了多功能的要求，而单靶点分子探针检测准确度较差并且容易造成假阴性判断，因此构建多功能多靶点分子探针，以实现多个靶点的同时识别，旨在提高肿瘤显像诊断的灵敏度和准确度，减少假阴性的发生率。
(三) 项目可行性分析经过立项依据的论证、研究内容的凝练、预期目标的设臵以及研究方案的规划，可见本项目的研究不仅是必要的，而且是可行的，具体体现如下：✧在研究思路方面，本项目设定的研究目标源于国家发展规划部署，紧扣现代医学影像发展的国际科技前沿，面向重大疾病早期诊断和重大新药创制的战略需求，研究基于组织特异性的多模态分子影像理论方法，构建多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点分子探针，研制多模态融合成像系统，促进乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价。
而且，本项目将多模态分子影像理论算法、计算平台、成像系统、分子探针、验证评价和医学应用串成一条主线，创建一套完整的多模态分子影像理论、方法和技术体系，研究思路明确清晰；✧在研究基础方面，本团队在医学成像、分子生物学、数据处理与分析、肿瘤学等相关领域具有很好的研究基础，功底扎实、经验丰富，并且取得了一系列创新性研究成果，积累了丰富的研究经验。
在上一973计划项目支持下，截至目前，总共发表SCI论文247篇，其中在Optics Express 上连续发表论文17篇，形成了系列论文；授权或申请发明专利111项；“血糖调节相关的调控型分泌的分子机理研究”荣获2008年度国家自然科学奖二等奖；关于纳米胶束搭载化疗药物直抵癌细胞的研究入选2007年度中国十大科技进展；研发的分子影像成像系统在第十八届全国发明展览会上获得世界知识产权组织(WIPO)颁发的“WIPO最佳发明奖”和展览会“发明金奖”。
在多模态分子影像及其相关研究领域，本项目团队完成和承担了973项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、863项目、中科院重大科研装备研制项目等一批重要项目，取得了丰硕的研究结果，完全具备完成本项目研究的基础和能力；✧在研究队伍方面，本项目的主要承担单位均是国内外知名的高水平大学、研究机构和临床医院，且依托于多个国家重点或省部级重点实验室，各参研单位都具有良好的实验环境并配有先进的仪器设备，为本项目的顺利实施创造了成熟优质的研究条件。