・综述・中药配位化学研究进展李英华,吕秀阳3,刘　霄,柳　叶(浙江大学制药工程研究所,浙江杭州310027)[摘要]　从中药毒理学和药理学、中药功效成分的改进以及中药功效成分的分离制备和鉴定3个方面论述了中药配位学说在中药研究领域中的重要意义,并列举了中药配位研究领域常用的技术。

指出中药配位热力学和动力学的研究、中药中微量元素的存在状态与药效和毒性关系的研究、利用配位作用开发高效分离吸附剂或者高效分离色谱柱、利用有机成分与某些金属或微量元素生成有色配合物的特性开发高灵敏度的分析方法可能成为中药现代化研究过程中的热点和关键。

[关键词]　配位化学;中药[中图分类号]R 284.3　[文献标识码]A [文章编号]100125302(2006)1621309205[收稿日期]　2005210216[基金项目]　浙江省中医药科研基金研究计划项目(2005C188)[通讯作者]　3吕秀阳,T el :(0571)87952683,E 2mail :luxiuyang @zju 1edu 1cn 配位化合物是指由可给出孤对电子或多个不定域电子的一定数目的离子或分子(统称配位体)和具有接受孤对电子或多个不定域电子空位的原子或离子(统称中心原子)按一定组成和空间构型所形成的化合物。

随着生物无机化学的发展和分析手段的提高,越来越多的研究表明配位化合物在生命过程中起着重要作用。

如植物中的叶绿素和哺乳动物体内的血红素分别是动植物体内的有机分子与金属元素镁、铁形成的配合物,含铜的天然有机分子蛋白质的配合物在无脊椎动物的血液中执行着输氧的功能。

研究配合物,特别是天然有机配合物,提高生命质量是许多化学家、植物化学家和药物化学家追求的目标。

随着近年来分离技术的发展,越来越多的研究者们投入到天然药物配合物的研究中来,成果不断出现。

作者对配位化学在中药领域的研究进展作一综述,探讨实现中药现代化的研究途径。

1　中药配位学说的提出许多学者在中药或天然药物有效成分寻找的过程中发现多数中药或者天然药物存在着越提纯疗效越差或者出现毒副作用等问题,而某些剧毒药物在和其他药物配伍后出现降低毒性或者转化为某种疗效等现象。

在解释这些问题时,“唯有机成分有效论”和“微量元素对号入座论”慢慢表现出局限性。

因此,在总结两者的基础上,依据中药中的多数有机大分子化合物含有羟基、羰基、羧基、氨基、巯基、杂环氮等配位基团可以作为配体,而微量元素大多可作为中心离子与有机分子形成配合物,有机成分、微量元素及其形成的配合物之间的配位平衡可以使它们之间产生相互的协同、拮抗或产生新的生物学活性的特性,曹治权教授提出中药有效成分的配位学说[1]。

中药配位化学学说认为:中药有效成分可以是其中的某种或某几种有机成分,也可以是其中的微量元素,但更多可能是有机成分与微量元素组成的配位化物,天然药物以其中的有机物分子与微量元素间形成的配合物在动植物及人体的生命活动中发挥作用。

中药配位学说的提出为中药有效成分的发现、中药药理学和毒理学的快速发展以及天然活性成分的分离制备等方面起着重要的指导作用。

2　中药配位学说中的实验研究方法学中药配位学说的发展离不开分离、分析及结构表征技术,分离分析技术的飞速发展大大促进了中药配位化学领域的研究。

目前应用于从复杂的中药体系中分离出中药配位化合物的现代分离技术有:膜分离法、色谱法和电泳技术等,色谱法又分为高效液相色谱法、柱色谱法、薄层色谱、纸色谱和凝胶色谱等。

光谱技术是用来分析表征配合物的主要方法,用来研究天然药物配合物的组成和结构,进行定性和定量分析,包括紫外,红外,荧光,核磁共振,质谱,拉曼光谱,X 衍射等[2]。

张斌等[3](1998)合成了三(32羟基黄酮)合Al 3+配合物并制得其单晶,X 射线衍射结果表明其结构属于三方晶系,分子中每个32羟基黄酮以其独特的酮基和羟基同时与Al 3+配位,3个配体中的6个配位氧原子形成扭曲的配位八面体结构。

张淑敏等[4]制备了Fe 3+与槲皮素(Qu )的配合物并探讨了其配位机理,结果槲皮素与Fe 3+生成的配合物在430nm 处有最大吸收,配合物的组成为Fe 3+∶Qu =1∶2。

郭振楚等[5]研究了氨基葡萄糖及羧甲基氨基葡萄糖分别与铁(Ⅱ)、锌(Ⅱ)、钴(Ⅱ)、铜(Ⅱ)形成配合物的UV ,IR 和1H 2NMR 光谱特征。

发现配合物发生了明显紫移,在红外光谱和1H 2NMR谱均发生了改变,并且研究了羧甲基氨基葡萄糖及其与铁(Ⅱ)、锌(Ⅱ)、钴(Ⅱ)、铜(Ⅱ)配合物的合成。

Masako 等[6]对地衣松萝酸及其系列衍生物M AUA(92O2acetylusnic acid),DAUA(7,92di2O2acetylusnic acid),E UA(△2,112enaminous2 nic acid)和铜(Ⅱ)、钯(Ⅱ)之间形成的配合物的结构用X衍射技术进行分析,指出铜(Ⅱ)在水中和松萝酸及DAUA形成的是二元配体,在2,22双吡啶中形成的是三元配体,而钯(Ⅱ)和UA,DAUA,E UA形成的是二元配体。

所有的配合物都溶于水和多数有机溶剂,在紫外区域圆二色谱的吸收光谱峰非常强。

赫春香等[7]利用紫外分光光度法研究了G e(Ⅳ)与芦丁配合物的形成条件及其热力学常数,测定了其组成和表观稳定常数。

3　中药配位学说在中药领域的研究现状311　中药配位学说在中药药理学及毒理学中的研究天然药物的疗效与毒性、中毒与解毒是相对抗的过程,本质上都是无机元素对生物配体分子或天然有机分子的选择性配位竞争过程。

根据软硬酸碱原理(SH AB),无机元素作为软酸倾向于和软碱形成强配合物。

硬酸类型的金属离子(如Na+,K+等)和硬碱(Cl-,C O,OH-,H2O等)多数为生物体内固有的,一般无毒。

而软酸(如铅,金,锑,镉,汞等)和软碱(C N2,C O,巯基等)易于和体内的生物配体形成配合物或和体内的关键生物配体产生配位竞争,一般为毒性物质[8]。

当重金属离子进入体内后就占据或争夺生物配体,占据人体必需金属的结合部位或与关键性生物分子DNA结合,破坏体内必需金属平衡,引起关键性生物功能蛋白合成紊乱,造成机体功能出现异常而表现出中毒症状;当无机元素进入体内和病理产物或者异常细胞结合时,就表现出疗效。

当有机小分子配体进入体内后,与体内的金属酶和金属蛋白争夺金属离子的配位位置,若与金属的结合不可逆,将导致金属酶和金属蛋白丧失生物功能,引起机体功能紊乱产生毒效,若有机分子进入体内与导致金属蛋白或金属酶丧失生物功能的金属结合,就可以恢复蛋白或酶的活性,产生疗效或解毒作用。

生物体中有很多酶和蛋白质与金属离子形成配合物在体内扮演着重要的角色,其活性大多与金属离子的存在有关。

含锌酶有DNA聚合酶、RNA合成酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶、超氧化物歧化酶等200多种;含铜酶有细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶、尿酸酶、铁氧化酶、赖氨酰氧化酶、单胺氧化酶、双胺氧化酶等;含硒的有谷胱甘肽过氧化物酶,维生素B12是含钴的配合物等等[9]。

将药物的生物效应同配位反应联系起来可以揭示部分中药的作用机制。

如镉(Ⅱ)和汞(Ⅱ)中毒时,铜(Ⅱ)和汞(Ⅱ)可以与锌(Ⅱ)离子竞争酶的活性部位从而改变酶的活性,或与蛋白质的含巯基部分结合,从而引起含锌蛋白或巯基酶生物功能失调。

C N2和C O中毒时,C N2和C O与铁卟啉中的铁(Ⅱ)牢固结合并保持铁(Ⅱ)这一低氧化状态而使含卟啉铁(Ⅱ)的蛋白或酶类丧失功能。

临床上使用的中药除重金属方剂多数含有对重金属离子有强配位作用的有机成分或含有能够拮抗重金属毒性的无机元素。

针对中毒过程中发生的配位反应类型,通过中药的有机成分、微量元素或其配合物进入体内后产生的配合物或发生配位竞争来改变原来的分子大小、电荷性、脂溶性和立体构型,从而改变药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,增加对靶细胞和受体的选择性,从而达到解毒或治疗的目的[10,12]。

中药配位学说在指导驱铅药物、排结石药物及剧毒药解毒治病作用机制研究方面有一定应用。

胡道道等[13]利用阳极溶出伏安法测定牛黄清心丸中的几种单药对朱砂在模拟胃液情况下可溶性汞的含量,结果牛黄清心丸中大多数单味药使朱砂中汞的溶解度降低,茯苓对朱砂中的可溶性汞却有促进作用。

茯苓是治疗慢性汞中毒的方剂中组成之一,因此认为仅依据总汞含量考察汞的毒性是片面的,可能其中的汞和茯苓中的有机成分形成了配合物而改变其存在的形态,从而降低其毒性。

尹华[14]认为大蒜排铅的作用机制一是大蒜中的果胶、半胱氨酸、胡蒜素、多硫醚等和铅直接反应,二是含硫的硫醚、硫肽进入机体后释放出活性的巯基物质,这些巯基物质与铅反应生成配合物,从而达到排铅目的。

朱志良等[15]利用pH电位滴定法研究以氨基酸为主体的03A号中药与Cd2+的配位化学行为,发现03A中药作为一种以氨基酸为主体化学成分的复合方剂能与Cd2+等有毒重金属形成稳定的配合物,其排除体内有毒重金属的效果远好于传统的E DT A2Zn盐,并且对体内必需微量元素锌的存在不会产生明显的影响,从配位化学角度对03A号中药具有良好的驱镉解毒现象作出了解释。

高桂珍等[16]研究了绿茶和依地酸二钠钙的驱铅效能,发现绿茶的驱铅效果和降低肾损伤作用与依地酸二钠钙相近,但对体内某些重要元素的正常水平维持比依地酸二钠钙好。

对血液中的锌、钙、铜水平基本无影响,对Hb合成过程无影响。

王秀萍等[17]研究了六神丸和各单味药中可溶性砷含量及砷与半胱氨酸配合作用和毒性的关系,发现砷能与半胱氨酸发生配合作用形成半胱氨酸砷配合物,其毒性明显低于三氧化二砷毒性,并指出在考虑毒性时要考虑到元素本身的存在形态。

欧阳健明等[18]对治疗尿石症的主要中草药金钱草、茯苓、海金沙、石韦、虎杖、怀牛膝、泽泻、黄芪、滑石等的主要化学组分及其治疗泌尿系统结石的化学基础入手,重点讨论了中草药各主要成分与尿液中钙离子的配位化学及其在含钙尿石防治中的作用机制,论述了中草药治疗泌尿系统结石的配位化学基础。

王继伟等[19]采用物理、化学、生物及动物实验的方法研究橡子保健食品中单宁类物质的排铅作用及对铅离子的拮抗功能。

指出橡子中的单宁类物质在模拟胃液条件下能够有效阻止铅进入人体组织,pH对橡子保健食品中单宁吸收铅的影响较大,但对铁、锌等其他金属元素的吸收和代谢不影响。

312　中药配位学说在中药功效成分活性改进中的研究天然药物中的双甾体类、黄酮类、蒽醌类、三萜类、各种苷、生物碱、糖类及氨基酸等有机分子在结构上多数能满足形成配合物的条件,可作为络合物的配体和过渡金属离子或某些金属离子之间形成络合物。

中药中的有机成分和金属元素在不同的工艺条件、不同的存在剂型条件下发生的络合作用类型、以及有机分子和无机元素的配比都有所改变,因此导致其药效发生改变。