20
➢III类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的变更对 产品的品质没有产生负面影响。
Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更 为路线B。
21
III
药学方法不能完全证明
类 或引发的量变需要新的证明
II
在限定条件下的变化，
量 变
类
用药学的方法可以证明变化是否对内在 质量有影响或与变化前是否有差距
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FDA、EMEA、TGA的共性： • 通过不同等级、程度的限定条件，将各类
变更事项加以区划分类。 • 对严格设定条件下的微小变更、对药品品
质无影响的，申请人按照发布的指导原则 进行自我评估。 • 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根 据要求提供相应的研究资料证明变更对产 品品质没有产生影响。
18
到 质 变 的
过
I 在限定条件下微小的量变、不影响内在 程
类
质量、凭药学试验手段（以及经验）可 以完全控制或证明
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研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质
量标准等方面的某一项变更，但是一项变 更可能对药品质量、安全性和有效性带来 全面的影响。需要全面、综合评估变更对 药品质量、安全性、有效性的影响。
• A Major Change的变更对产品质量、纯度、效 价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。
• A Moderate Change ： a SupplementChanges Being Effected in 30 Days，指申请 人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请 人则可执行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以执行。
14
国外指导原则的调研：
❖欧 盟 EMEA ： Type I Variation 、 Type II Variation及Urgent Safety Restriction。
• Type I Variation：Type IA只需通知管理当局 后即可实施；而Type IB变更通知管理当局后 等待一定时间，没有反对意见，才可实施。
24
研究需要遵循的原则之二：
23
• 评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作 考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性 的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、 生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何 改变进行的评估。
• 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、 评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的 影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效， 或变更不会对产品品质产生负面影响。
➢ I类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化， 对产品品
质基本不产生影响。
Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提 下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。
19
➢II类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够
认识，且通过一定的（药学）研究工作可 以排除风险。
Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提 下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物 溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化性质和指标产生影响。
药品生产工艺变更研 究的总体思路
1
主要内容
一、前言 二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考 五、小结
2
一、前 言
3
变更是指和药品相关的各种信息的 改变，包括在生产、质量控制、安全性、 有效性等方面所发生的变化。
“Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒”
4
变更研究是针对拟进行的变化所开展 的研究验证工作。
Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险”
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变更的分类 ➢按变更发生的时间点分类 ➢按变更的项目分类 ➢按变更的程度分类
6
本期讲习班讨论的主要内容 ➢针对化学药品上市后的变更 ➢分析常见的五种变更项目 ➢依据变更程度讨论研究思路
• A Minor Change只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。
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❖澳 大 利 亚 TGA ： 管 理 模 式 与 EMEA 基 本 一致。
• Prior Approval Requied，即需要审评 批准（A类）。
• Self-assessable，自我评估类、不需要 先行审批的，采用备案机制。
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➢ 变更程度 • 如何评估变更程度？ • 如何进行试验验证？
经验总结
理论分析→ 限定前提条件→程度分类→研究验证
参考文献
（I、II、III类）
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对分类的基本考虑： • 根据现行《药品注册管理办法》等对补充
申请的有关规定。 • 借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技
术要求。 • 总结国内补充申请技术评价的经验。 • 结合国内变更研究的现状。 • 变更所带来的“风险”－－标准和依据。
7
需要指出：
变更研究≠补充申请
• 补充申请：管理问题；应根据《药品注册 管理办法》中的有关要求进行。
• 变更研究：技术问题；讨论各种变更对产 品质量、安全性、有效性可能产生的影响， 以及如何进行相关的研究验证。
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二、变更研究的基本原则
9
变更涉及上市化学药品在生产、质 控、使用条件等诸多方面的变化。
• Type II Variation ：Type I Variation以外的， 但 不 需 要 重 新 申 请 注 册 （ new application procedure）的变更，经管理当局评价、批准 后才能实施。
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❖美 国 FDA ： A Major Change ， A Moderate Change，A Minor Change。
变更可能影响到药品的质量控制以 及安全性和有效性。
充分评估、验证变更可能对药品质 量、安全性和有效性产生的影响。
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变更研究的核心因素
• 变更项目：具体的变更项目和内容；直 观、客观。
• 变更程度：对产品质量、安全性和有效 性的影响；需要分析验证。
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➢ 变更项目 • 原料药生产工艺变更 • 药品处方和制备工艺变更 • 注册标准变更 • 规格变更 • 有效期和贮藏条件变更 • 药品的包装材料和容器变更 • ……