4. 非编码RNA调控(ncRNA)
功 能 性 非 编 码 RNA 在 表 观 遗 传 修 饰 中 发 挥极其重要的作用。ncRNA按照大小可分为两 类：长链非编码RNA和短链非编码RNA。
长链非编码RNA在基因簇乃至于整个染色 体水平上发挥顺式调节作用，短链RNA在基因 组水平对基因的表达进行调控。
3. 染色质重塑(remodeling)
染色质重塑是指染色质位置、结构的 变化，主要包括紧缩的染色质在核小体连 接处发生松动造成染色质的解压缩，从而 暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元 件，为反式作用因子的结合提供了可能。
染色质重塑与基因转录
动态的染色质重塑过程是大多数以DNA为模 板的生物学过程的基础，如基因的转录、DNA的 复制与修复等等，而这些生物学过程的混乱都与 疾病的发生、发展直接相关，因此染色质重塑不 仅能够调节基因的转录，同时还参与了与疾病发 生密切相关的那些基础细胞生理过程。但是不同 的染色质重塑能够导致不同的疾病，又提示我们 这些生理过程并不是独立的起作用。
➢ 去甲基化(demethylation)→沉默基因的重 新激活（reactivation）
DNA高甲基化：基因启动子区的CpG岛在 正常状态下一般是非甲基化的，当发生甲 基化时，基因转录沉寂，使一些重要基因 如抑癌基因、DNA修复基因等丧失功能， 从而导致正常细胞的生长分化调控失常以 及DNA损伤不能被及时修复，这与多种肿 瘤形成密切相关。
胞嘧啶甲基化反应
CH3 CH3
CH3
DNA 复制酶
CH3
Байду номын сангаас
CH3
DNA甲基 转移酶
CH3 CH3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
CpG岛（CpG island）
甲基化抑制基因的表达
➢ DNA甲基化→基因沉默(gene silence)
➢ 非 甲 基 化 (non-methylation) → 基 因 活 化 (gene activation)
组蛋白甲基化：
组蛋白甲基化多发生于组蛋白H3、H4的赖氨 酸和精氨酸残基上，由特异的组蛋白赖氨酸甲基 转移酶(histone methyltransferase, HMT)催化 完成，也是一个可调控的动态修饰过程。而组蛋 白 的 去 甲 基 化 是 由 赖 氨 酸 去 甲 基 酶 (lysinespecific demethylase 1, LSD1)催化完成。
② 短链非编码RNA
短 链 非 编 码 RNA( 又
称 小 RNA) 能 够 介 导
mRNA的降解，诱导染色
质结构的改变，决定着细
胞的分化命运，还对外源
的核酸序列有降解作用以
保护本身的基因组。
短链非编码RNA的表达与功能
A. RNA干扰(RNA Interference, RNAi)
真 核 生 物 mRNA 编 码 区 同 源 的 外 源 双 链 RNA(Double Strand RNA, dsRNA)能特异地诱 导其同源mRNA的降解，导致相应基因的沉默， 这一现象被称为RNA干扰，RNAi依赖于小干扰 RNA(Small Interference RNA, siRNA)与靶序列 之间严格的碱基配对，具有很强的特异性。
DNA低甲基化：整个基因组普遍低甲基 化，这种广泛的低甲基化会造成基因的不 稳定，这与多种肿瘤的发生有关。 DNA的低甲基化也可能在异常组蛋白修 饰的协同下引起某些T细胞基因的异常活 化、导致自身免疫性疾病的发生。
2. 组蛋白修饰
DNA以染色质的形式存在，染色质通常由 DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA包装而 成，其中组蛋白是染色质的基本结构蛋白。
第十三章 表观遗传学
第一节 概 述
基因的表达
相同的基因型
不同的表型
表观遗传学(epigenetic)：
DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这 种改变可稳定遗传。
表观遗传学研究的内容：
1. 基因选择性转录、表达的调控。 2. 基因转录后调控。
表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：
1. DNA水平：DNA甲基化 2. 蛋白质水平：组蛋白修饰 3. 染色质水平：染色质重塑 4. RNA水平：miRNA、RNA干扰
① 长链非编码RNA
X染色体的失活就是长链ncRNA所介导的甲 基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。x 染色体上的失活基因编码出相应RNA，这些RNA 包裹在x染色体上，达到某一水平后，在甲基化和 组蛋白修饰的参与下共同导致并维持x染色体的失 活。
此外长链ncRNA常在基因组中建立单等位基 因表达模式，在核糖核蛋白复合物中充当催化中 心，对染色质结构的改变发挥着重要的作用。
表观遗传学的研究意义： 1. 表观遗传学补充了“中心法则”所忽略的两个问题，即
哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是 存储遗传信息的唯一载体。 2. 表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间和方 式来调控各种生理反应。所以许多用DNA序列不能解释 的现象都能够找到答案。 3. 与DNA序列的改变不同，许多表观遗传的改变是可逆的 ，这使表观遗传疾病的治愈成为可能。
组蛋白的其他修饰：
组蛋白泛素化由E1、E2、E3级联酶催化修饰， 也是一个可逆的动力学过程。
所有组蛋白的组分均能磷酸化。
组蛋白的各种修饰不是相互独立的，而是互相 联系的，例如H3-Serl0的磷酸化可以促进H3-K14乙 酰化，而H3-K9的甲基化则会阻止H3-Serl0的磷酸 化。
•染色质重塑
组蛋白的N-末端可通过共价作用从而发生 乙酰化、甲基化、泛素化以及磷酸化等翻译后 的修饰，这些修饰的信息构成了丰富的组蛋白 密码，其中乙酰化和甲基化是最为重要的修饰 方式。
组蛋白的不同修饰
组蛋白乙酰化：
组蛋白乙酰化是由组蛋白 乙酰基转移酶(HAT)和组蛋 白去乙酰基酶(HDAC)协调 催化完成，修饰的部位一 般 位 于 N- 末 端 保 守 的 赖 氨 酸残基上。组蛋白乙酰化 是一个可逆的动力学过程， 可以调节基因的转录。
第二节 表观遗传修饰
1. DNA甲基化(DNA methylation)
DNA甲基化是目前研究得最清楚、也是最重 要的表观遗传修饰形式。通过甲基供体——S-腺 苷 甲 硫 氨 酸 ， 并 在 DNA 甲 基 转 移 酶 (DNA methyltransferase ， DNMT) 的 催 化 下 ， CpG 二 核苷酸中的胞嘧啶环上5’位置的氢被活性甲基所 取代，从而转变成5-甲基胞嘧啶(5-mC) 。