• 1、基因干预技术
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⑵、RNA干扰技术
RNA干扰( RNA interference,RNAi ) 是指在进化过程中高度 保守的,由双链RNA ( dsRNA) 诱发、同源mRNA高效特异性 降解的现象。RNAi使特定基因沉默,是真核细胞中的一种转录 调节机制,这种由21 ~ 23 个核苷酸长度介导的小RNA常被称 为小干扰RNA( siRNA) ,其序列在真核生物进化中高度保守。 将长dsRNA或短siRNA递送进入生物体细胞内均可引发RNA i， 进而使特定基因表达沉默
• 1、基因干预技术
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?如何高效地向肿瘤细胞或组织递送干扰RNA
RNAi理想递送系统
① 适配体——RNAi的嵌合体。适配体能与多种目标物质 高特异性、高选择性结合
② 稳定核酸脂质复合物（SNALPs），对脂类复合物进行 聚乙二醇（PEG）修饰使得复合物获得亲水性外层，从而 增强其在血浆中的稳定性
02 肿瘤基因治疗的 基本策略
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01 基因矫正
01
03
采用基因打靶技术矫正突变的抑癌基因中的突变序列
02 基因置换 将外源性的正常抑癌基因直接导入肿瘤细胞，取代突变 的抑癌基因而发挥作用，以改变肿瘤细胞的恶性表型 YEAH! 03 基因失活
03 常用方法
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01
04
02
03
1、基因干预技术
2、自杀基因治疗
3、肿瘤的免疫基因治疗 4、提高化学治疗效果的辅 助基因治疗
• 1、基因干预技术
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• CONTENTS
01 02 03 04
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肿
瘤
肿瘤和基因治疗的基
基 因
本概念
治
疗
肿瘤基因治疗的基本
的
策略
基 本
策
基本方法
略
和
常
对未来肿瘤基因治疗 的展望
用 方 法
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• 1、基因干预治疗
?
如何解决RNAi存在的安全问题
01 肿瘤和基因治疗 的基本概念
• 01 肿瘤
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机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的某一个细胞在基因水平上失去 对其生长的正常调控，导致其克隆性异 常增生而形成的异常病变。学界一般将
肿瘤分为良性和恶性两大类。
• 01 基因治疗
基于RNAi的肿瘤治疗应用于临床,有两个关键问题亟需解决: 首先,如何高效向肿瘤细胞或组织递送干扰RNA; 其次,如何减 少外源性siRNA引起的不良反应。
• 1、基因干预技术
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RNAi 作用机制 ①病毒基因、转座子、人工转入基因等外源 基因随机整合到宿主细胞基因组内,并利用宿 主细胞进行转录时常产生一些dsRNA 。 ② siRNA在细胞内RNA解旋酶的作用下解链 成正义链和反义链,然后由反义链与胞内一些 酶( 包括内切酶、外切酶、解旋酶等) 结合形 成RNA诱导的沉默复合物 （RISC） ③此时RISC具有核酸酶的功能,能在结合部 位切割mRNA,切割位点是与siRNA中反义链 互补结合的两端。被切割后的断裂mRNA随 即降解,进而诱发宿主细胞针对这些mRNA 的降解反应
特点：①具有细胞、组织或器官专一性，配体 只能被一些特异的细胞吞噬
②配体进入细胞的转移效率很高
脱唾液酸血清类黏蛋白（ASGP） 受体介导反义RNA转移
• 1、基因干预技术
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反义DNA技术治疗肿瘤的三个设想：
① 封闭异常表达的癌基因 ② 癌基因的异位和重排部位是反义RNA治疗的理想目标 ③ 抑制肿瘤细胞耐药性，从而提高化学治疗效果
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指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因 基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的，肿 瘤的基因治疗是将目的基因导入靶细胞,使其在体内 表达并发挥特定的功能,杀伤或抑制肿瘤细胞从而达 到治疗的目的
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① 专一性转移问题 ：如何专一性的对病灶处病变的细胞进行处 理，而不影响其它正常细胞
② 反义RNA在进入靶细胞前的降解问题：反义RNA抗RNase的 能力不强
③ 安全性问题
• 、基因干预技术
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受体介导反义RNA转移技术
受体介导的细胞吞噬作用：细胞膜上存在一些 专一性受体是组织或器官特异的，这些受体专一性 的与相应配体结合后，所形成的受体配体复合物就 会在细胞膜上某些特定区域富集，通过细胞吞噬作 用，实现这些配体向细胞内的转移
（1）反义RNA技术
如何获得反义RNA： ① 体外构建反义RNA表达载体，将其导入肿瘤 细胞并表达反义RNA
② 体外合成反义RNA，将其导入靶细胞，对表 达异常的癌细胞产生抑制效应。
• 1、基因干预技术
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反义RNA技术在基因治疗中需解决的首要问题：
GO!
利用基因干扰技术等抑制异常表达的癌基因或肿瘤相
关基因，降低其表达活性或使其不表达
04 基因修饰
又称基因转移，是指将外源性目的基因导入癌变细胞，
02
04
通过目的基因表达产物修饰缺陷细胞，使其恢复功能或
原有功能得到加强基因型修饰是应用最广泛的一个策略。
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