变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则Clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases2008年11月 欧盟EMEA发布2010年3月 药审中心组织翻译比利时优时比制药有限公司翻译药审中心最终核准目录执行概要 (3)1.引言 (3)2.适用范围 (4)3.法律依据 (4)4.主要指南正文 (5)4.1 病人特征和病人选择 (5)4.2 除了变应原之外的治疗药物 (6)4.3 临床试验的策略和设计 (7)4.4 儿童人群的疗效 (13)4.5 安全性 (14)定义和缩写 (15)变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则执行概要本指南旨在为变态反应疾病的特异性免疫治疗（例如鼻结膜炎与昆虫毒素变态反应的处理与长期治疗）所用变应原药物（例如以活性成份为基础的药物：变应原浸出物、重组变应原、纯化天然变应原、改良变应原）的研发过程中试验设计、产品疗效与安全性相关内容进行明确规定。

1.引言全球范围内变异性疾病如过敏性鼻炎/过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘和食物过敏的增加与环境因素、遗传易感性变化和潜在的变应性免疫反应自然病程有关。

当暴露于变应原后受影响的患者会出现免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应，随后出现不同器官或系统的相关症状。

这些变应原主要为花粉、螨虫、动物毛、霉菌、昆虫毒素和食物中的蛋白成份。

除应用药物对症治疗外，恰当的预防措施和免疫调节治疗等长期治疗策略也有重要的作用。

特异性免疫治疗是指过敏患者应用变应原制品多次重复给药，激活机体免疫调节机制，从而持续缓解患者此后暴露于自然变应原后的过敏症状以及对药物的需求，改善生活质量。

特异性免疫治疗是吸入性变应原和昆虫毒液引起的变态反应性疾病可靠的治疗方法，可缓解疾病相关症状 [1,2,3,5]。

IgE介导的食物过敏是造成急性过敏症和过敏相关死亡的重要病因，但目前缺乏有效的治疗措施。

有关食物变态反应性疾病特异性治疗的临床研究尚未结束，但有关舌下用药的初步结果已经发表[4]，食物变态反应性疾病特异性治疗已经纳入欧盟第七框架研发计划。

尽管导致特异性免疫治疗临床疗效的机制目前尚不完全清楚，但通过研究可能的作用机制后发现，免疫治疗可能会改变变态反应疾病的病程。

特异性免疫治疗会伴有变应原特异性“封闭”抗体IgG（如IgG4和IgA）的增加，变应原特异性IgE反应的降低或不变，以及效应细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的招募和活化减少。

这些作用均由T淋巴细胞反应的变化所致。

免疫治疗可导致免疫偏离现象，使过敏触发的以产生IL-4和IL-5为主的Th2型反应向以产生干扰素γ与IL-2为特征的Th1型反应的有利方向偏离，并诱导T调节细胞增加IL-10的产生和TGF-β的表达。

上述免疫学变化伴随着变应原诱导的T细胞依赖的皮肤/肺迟发性过敏反应的抑制，成功的特异性免疫治疗在停止治疗后可显示有明显的抑制病情的作用。

然而迄今为止作用机制尚未完全明确，而且前述免疫应答反应的变化并不能预测疾病的临床转归。

尽管如此，我们仍建议临床研究进一步明确免疫学变化与临床转归之间的关联。

截至目前特异性免疫治疗评估研究的设计在用药剂量、研究持续时间、纳入标准、终点选择、数据分析以及环境变量的控制等方面存在很大的差异。

2.适用范围本指南旨在为特异性免疫治疗药物临床研发提供指导意见，从而使这类研究结果的判定更具可比性。

指南适用于特异性免疫治疗相关的所有临床研究，不考虑受累器官/系统（如鼻，上/下气道，多器官/全身反应）、变应原（花粉，螨虫，动物毛或皮屑，霉菌，昆虫毒素，食物）、变应原制品类型（浸出变应原，纯化变应原，改良变应原，吸附性变应原）及给药途径（皮下给药或舌下给药）。

指南不适用于非变应原引起的异位性皮疹/皮炎或非过敏性哮喘。

3.法律依据本指南应与2001/83/EC导则（修订版）、欧盟其他适用指南及ICH指南一起解读。

这些指南包括但不限于：CPMP/EWP/2455/02 过敏性鼻结膜炎治疗药物临床研发指南CPMP/EWP/908/99 CPMP 临床研究多因素问题注意事项CPMP/EWP/1776/99 缺失数据注意事项CPMP/2330/99 Meta分析或关键研究申请注意事项CPMP/EWP/2863/99 基线协同变异校正注意事项CPMP/EWP/2922/00 哮喘治疗药物临床研究指南备忘录CPMP/ICH/2711/99, ICH Topic E11 Step 4 儿科药品临床研究指南备忘录 CPMP/ICH/363/96, ICH Topic E9 Step 4 临床研究统计学原理指南备忘录 CPMP/ICH/364/96, ICH Topic E10 Step 4 临床研究对照组选择指南备忘录 CPMP/BWP/243/96 变应原药物指南备忘录CPMP/BWP/304831/07 变应原药物生产及质量条款指南（草案）EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 生产过程变更后生物制品可比性指南CPMP/ICH/5721/03, ICH Topic Q5E Step 5 生产过程变更后生物制品可比性指南备忘录CPMP/ICH/377/95, ICH Topic E2A Step 4 临床安全性资料处理：加速定义与标准CPMP/ICH/137/95, ICH Topic E3 Step 5 临床研究报告格式与内容CPMP/ICH/378/95, ICH Topic E4 Step 5 药物注册支持性剂量反应资料 CPMP/ICH/135/95, ICH Topic E6 (R1) Step 5 优良临床试验规范指南4.主要指南正文4.1 病人特征和病人选择4.1.1 诊断参加特异性免疫治疗试验的病人，需详细记录进入研究之前的过敏史。

IgE介导的疾病史，例如过敏性鼻炎/鼻结膜炎或过敏性哮喘需要至少连续2年的季节性发作，或者一年常年性发作才被认可，同时这些诊断需要符合目前的国际指南[6, 7]。

昆虫毒液过敏史需要有详细的过敏症状的描述，同时需要根据评分系统对昆虫叮咬部位评分。

[8]4.1.2 病人选择患有过敏性气道疾病的受试者其对应的变应原数量存在差异。

很少病人是对单一变应原过敏，大多数病人对多组变应原过敏，多变应原可能在过敏谱的尾端出现。

因此，在特异性免疫治疗研究中，很难入选只对单一变应原过敏的患者。

但是，应当尽可能入选对有限的几种变应原过敏的患者。

总之，需要记录可能发挥作用的变应原，通过适当的检测，排除其它变应原造成的影响。

对于特异性免疫治疗的变应原，以及其它可能对研究结果产生偏倚的变应原，需要进行皮试和IgE水平测定（验证过的变应原特异的IgE定量检测系统）。

这对于由花粉或者霉菌引起的季节性过敏性鼻炎/鼻结膜炎，以及通常由尘螨或毛皮动物引起的常年性过敏性鼻炎/鼻结膜炎很重要。

患者可以同时对季节性和常年性的变应原都过敏，这使得研究的复杂程度增加。

但是，不是所有的敏感性都有临床有关性。

为了避免临床研究结果的偏倚，针对季节性变应原的特异性免疫治疗的试验，应当除外在发病季节方面有重叠的对其它季节性变应原过敏的患者，同时，如果患者对常年性变应原过敏，如果数据采集的时段相关，那么这些患者也应除外。

研究常年性变应原的实验应当除外临床上对其它过敏原过敏的常年性过敏病人。

对于临床上有季节性过敏的病人，常年性变应原有效数据的采集时间，不能与季节性变应原的季节有重叠。

特异性免疫治疗研究中，由于吸入变应原造成过敏性疾病的患者，在入选之前，症状应当处于相应最轻的水平，并且症状持续了足够长的时间。

建议在基线的时候研究症状的水平，而不是回顾性的给症状评分。

过去5年中针对于检测到的变应原或者交叉反应变应原接受过特异性免疫治疗，或者正在使用任何一种变应原特异性免疫治疗的病人不适宜入选研究。

昆虫毒液免疫治疗临床研究的病人，需要筛查是否有肥大细胞增多症。

由于昆虫毒液免疫治疗和昆虫叮咬过敏反应具有较高的风险，入选病人以及评估有效性和安全性时，应当考虑肥大细胞增多症的可能。

入选标准还需要规定年龄、性别、疾病严重性、并发症、之前的免疫学治疗等等。

排除标准需进行规定，例如，同时使用的药物、其它疾病等。

在研究方案中要对合格标准准确定义，以评估结果的准确性。

4.1.3 并发症鼻炎/鼻结膜炎和哮喘通常在同一个病人中发生。

在评估特异性免疫治疗有效性的研究中，可以入选同时患有过敏性鼻炎/鼻结膜炎和过敏性哮喘的过敏性鼻炎/鼻结膜炎病人，通过所得到的安全性数据来探索其对哮喘的作用。

但是，如果要验证在哮喘中的有效性，应当进行独立的研究，并且遵循专门的哮喘治疗的指南。

4.2 除变应原之外的治疗药物4.2.1 同时使用的药物所有药物（包括非处方药物）的使用都需要记录，那些可能影响试验结果的药物需要预先规定并排除。

但是，应对急救药物进行规定（见急救药物）。

4.2.2 急救药物一般情况下需要提供急救药物。

急救药物的种类需要申请者进行标准化和验证。

使用特定的急救药物的标准（也就是症状的种类和严重程度）需要在研究方案中预先制定。

如在病人哮喘需要使用药物控制，那么可以将其作为急救药物。

任何急救药物的使用，都需要在病人的病程中记录。

为避免停药后的任何后续作用，应首选药代动力学作用短的急救性药物。

由于使用急救药物可能会影响到研究结果，疗效分析中需要注意到研究药物使用的量和时间。

4.3 临床试验的策略和设计4.3.1 早期研究经典的I期临床研究对象是健康受试者，不适用于变应原药物研究，因为他们不能提供有用的安全性和耐受性数据。

未患病者不会出现像过敏个体那样的超敏反应，也不会像目标患者人群一样具有风险因素。

因此，特异的免疫治疗药物只能在过敏个体中检测。

但是，为了测试刺激性，需要健康受试者参与。

研究的产品，需要在不同剂量水平上检测，以提供关于安全性和耐受性的前期数据，以及最大耐受剂量和一个合适的剂量递增方案。

根据产品的特征，有或无必要进行剂量递增以达到维持剂量。

这些需要进行适当的试验显示。

4.3.2 剂量探索研究在剂量耐受范围确立好之后，需要进行研究以确立临床疗效与剂量间的反应关系。

这些研究可能涵盖一个短程治疗（例如，2-4个月），不同的研究组采用不同的剂量。

激发试验（例如，结膜、鼻或气管激发试验，或者暴露于充满变应原的空间）和/或临床终点可以作为主要研究终点。

由于实验室指标，例如变应原特异性抗体、T细胞反应性或细胞因子未被验证并且和临床结局不相关，他们仅能提供支持性的信息，不适用于合适治疗剂量的确定。

4.3.3 药代动力学/药效学研究药代动力学研究不适用于特异性免疫治疗的产品。