血脂Blood-Lipid
高血脂
以前叫发福，现在叫心脑血管疾病 肥胖 使仪态不美，丧失自信 而且严重危及生命健康
脂代谢失常
• 高脂血症
– 血浆胆固醇 > 230mg/100ml – 甘油三酯 > 140 mg/100ml
• 加速动脉粥样硬化的因素
– 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能 亢进
• 心脑血管病的主要病理基础
调血脂药物分类
• （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁、新伐他丁 阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） β-谷固醇
• （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物
烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非贝齐
4 2 O1
O 2-甲基丁酸酯基 S构型 六氢萘（母核） 3-甲基
3
R
H O
1 5
S构型 8-乙基 7-甲基
H
H
7
2、发现
• 1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现 了康帕定（Compactin）
– 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆 固醇 OH
H O H H H O H O H O
• • • •
低胆固醇合成作用
发现-筛选结果
• 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 • 作用最为显著的是Clofibrate • 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改 善冠心病的病死率 • 目前临床上已比较少用
Cl O O
O
氯贝丁酯
发现-Gemfibrozil
• 应用于临床的约30个 • Gemfibrozil代表
从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁 得到康帕定的活性代谢物普伐他丁 洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁 对药物的疗效和作用机制进行了研究
H H H O
H
O
OH
H
HO
O OH H
H H H H O O O H
O
OH H
H
OH
H O H O
H
HO H O H O
H
洛伐他丁
普伐他丁
辛伐他丁
1998销售排行
• Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，
降LDL的作用较弱 • Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及 HDL2/HDL1的比值 • 刺激性大
3、烟酸的前药
O OR OR OR OR R= OR N OR O 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate H O O N 烟酸生育酚酯 Tocopheryl nicotinate O O N N O O O O N N O
• • • • • 2 辛伐他丁 7 阿托伐他丁钙 11 普伐他丁钠 33 普伐他丁 45 洛伐他丁 3976.1（M$) 2200.0（M$) 1643.0（M$) 940.0（M$) 745.0（M$)
3、来源
霉菌发酵 辛伐他丁（半合成）
合成 吸收
胆固醇
排泄
主要学习内容
• 苯氧烷酸类
– 吉非贝齐
• 烟酸及其衍生物
– 烟酸
• 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
– 洛伐他丁
巴豆
一、苯氧烷酸类
吉非贝齐
• 吉非罗齐 • Gemfibrozil
O O OH
1、结构与化学名
• 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基） 戊酸 • 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2dimethylpentanoic acid
Cl O O
O
重齿毛当归
二、烟酸及其衍生物
• 烟酸 Nicotinic acid
O OH N
1、发现
• 烟酸类维生素
– 维生素B5 或 维生素PP
• 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血 浆中的甘油三酯 • 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的 维生素作用无关
Байду номын сангаас
2、作用特点
第七节 调血脂药物
Lipid Regulators
血脂(Blood-Lipid)
血脂(Blood-Lipid)
• 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂 蛋白所形成的各种脂蛋白 • 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互 间的平衡 • 主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂
-如果比例失调则表示代谢失常
血脂Blood-Lipid
O 烟酸戊四醇酯 Niceritrol H
烟醇
• Nicotinic acid的还原产物 • 生物前体前药 • 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而 起作用
– 不适反应 较少
OH N
4、其他同类药物 阿西莫司
• 烟酸衍生物 • 不适反应 较少
O N N O OH
棉团铁线莲
三、羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶 抑制剂
4、作用
• 降低甘油三酯、VLDL、LDL， • 升高HDL
5、吸收和代谢
• 在体内被广泛代谢 • 尿中排泄的原形药仅占5% • 代谢物大都随尿排出
6、其他苯氧烷基酸类药物
• 非诺贝特、双贝特、普拉贝脲
7、构效关系
苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代, 有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂作用 最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。 短链脂肪酸或其酯,为活性必需。 O O OH 此碳原子上有双甲基取代 降脂作用最强。 碳链以含三个以上碳原子为佳。
– 非卤代的苯氧戊酸衍生物 – 能降低甘油三酯、 VLDL、 LDL的同时，还 能升高HDL。
Cl
O
O O O
O
OH
3、合成
CH3CH(COOC2H5)2 O Br O O 1. NaOH / reflux 2. HCl O O OH 1. CH3I 2. HCl O O O OH O O
• 丙二酸二乙酯合成法
2 5 1 O 5 4 3 2
O
1 OH
结构特点
• 羧基
– 药物降脂活性作用的必要条件
• 戊酸的衍生物 脂肪酸
O
芳基
O
OH
2、发现
胆 固 醇 的 合 成
发现
• 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料
• 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达
到降低胆固醇的目的
• 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降
• 内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成 步骤在细胞质中完成 • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中 的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟 戊酸 • 为体内合成胆固醇的关键一步
HMG-CoA
洛伐他丁 Lovastatin
HO O O H H O H O
1、结构特点
2-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基 S构型 HO 6 O