1. 健康与免疫状态 2. 年龄与体重 3. 性别 4. 营养状况与生活方式
性别：
不同性别对药物毒性的影响 药物
给药途径 po po
动物
大鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
雌性 297 520 雄性 1200 1058 雌/雄比 4 2
3-羟孕二酮
信他尼定
硫酸镁
特而福斯
iv
po
小鼠
大鼠
138
9
310
不同动物种属对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg) 药 物
5-氟尿嘧啶 异烟碱 心可定 新斯的明 奋乃静 溴苯辛
给药途径
po po po iv po po
小鼠 262 190 200 0.26 120 400
大鼠 781 650 1000 318 1660
狗 20 -
不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度 毒物
第五节
化学物质的联合作用
联合毒作用类型 一、非交互作用 1.相加作用（2+2=4） 2.独立作用 二、交互作用 1.协同作用（2+2＞4） 2.拮抗作用（2+2＜4） 联合毒作用类型评定方法 1.联合毒作用系数法 2.等效应线图法 3.等概率和曲线法 4.Logistic模型
毒物的联合作用： 化学物配伍效应表现形式
毒物稀释度对毒性的影响实例
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
常用的溶剂与助溶剂：
◆溶剂:
水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）
植物油（玉米油、花生油等） ◆助溶剂: tween-80、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 ◆赋形剂: 淀粉、羟丙甲基纤维素等。
第二节
机体因素
一、物种、品系差异
1. 解剖结构与生理、生化差异
不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过 程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。
2.代谢转化的差异；
③ 代谢酶遗传基因多态性；
④ 修复能力差异； ⑤ 受体的个体差异； ⑥ 机体的其他因素。
常见实验动物与人生物特征参数比较
动物 种类 人 猴 狗 兔 大鼠 小鼠
注意：大鼠没有胆囊
物种代谢酶差异： ① 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位： 小鼠(141)＞大鼠(84)＞兔(22)
② 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力
猫＞大鼠＞兔
种属差异
毒物毒性： 毒性大小不同（见附表） 毒性性质不同（见附表） 差异原因：
①毒物代谢酶结构与功能不同；
②靶细胞靶分子受体不同； ③生理生化功能不同； ④生物膜结构不同等。
常见于：(1) 化学结构相似或同系物的药物； (2) 毒作用机理相同的药物； (3) 毒作用靶器官相同的药物。
②独立作用（Independent joint action ）
3.1
2
3
年龄因素：
不同年龄对药物毒性大小的影响
药物
Mesylate
受试动物
大鼠
LD50值(mg/kg)
新生年幼动物 3000 成年动物 36(雌) 51(雄)
洋地黄毒甙
大鼠
0.1
76(雌)
54(雄)
生物机体状态：
a.生理状态（怀孕期、哺乳期） b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病） c.饥饿与营养状况
解剖特征 染色体 (对) 肝(叶) 肺(叶)
23 21 39 22 21 20 5 6 7 5 6 4 5 5-7 7 6 5 5
生理特征 凝血时间 心率(次/min) (sec)
75（50-100） 150（120-180） 120（110-130） 205（123-304） 328（216-600） 600（323-730） 12 -8.6 5.0 5.5 --
棒曲霉素
氨基氰
小鼠
大鼠
210
84 -
5
25
-
毒物稀释度对毒性的影响实例：
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
第四节
环境因素
环境因素： 一、气象条件（气温、气湿、气压） 二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律 （即生物钟作用） 四、动物饲养条件 1.密闭笼与开放笼 2.群居与独居 3.饲养环境 4.饲料
配伍方式
A+B A+C A+D A+E A+F A+G A+H A+I
治疗效应

毒副效应

1.药物联合毒作用类型 （1）非交互作用 ①相加作用（Additive effect） 概念表述： TM = TA + TB + TC …… 公式：
1 a b c PLD50 LD50 ( A) LD50 ( B) LD50 (C )
独居 323
独居/群居LD50比值
6.82
消旋苯丙胺
异丙肼 哌醋甲脂 哌苯甲醇 咖啡因
89
164 190 168 620
365
510 680 680 1200
4.10
3.11 3.59 5.00 1.94
饲料成分影响毒性： 原因： 1.饲料营养成分 (1)急性毒性 低蛋白正常蛋白含量 (2)发癌率 脂肪含量高发癌率 2.饲料中混入有害有毒物质
反应停 氮尿苷 -奈胺 2-AAF
毒性作用
致畸胎 WBC 致膀胱癌 致癌性
人 +++ ++ +
猴 +++
狗
豚鼠
大小鼠 -
+++ ++ + +
2-AAF：2-乙酰氨基芴
二、个体间的遗传学差异
(一)代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的酶：CYP、EH、GST、NAT等 1.I相酶 如：细胞色素P450酶系（人CYP1A1基因有三种） 2.Ⅱ相酶 如：谷胱甘肽-S-转移酶 （有M1、M3、P1、T1、T2等亚型） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （缺乏已发生溶血）
3. 同系物化学结构的毒性差异
① 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原 子数目↑而↑。 如： 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性 （麻醉作用，大于9个碳原子除外） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下： 直链＞支链烃毒性 （如：庚烷＞异庚烷毒性）
28C
-6C
1 0 10 20 30 40 温度（C）
温度对药物毒性影响示意图
昼夜节律 苯巴比妥在不同时间点对小鼠的毒性差异 给药时间 给药途径 剂量(mg/kg) 死亡率
14点
24点
ip
ip
190
190
100%
0%
常用试验动物的饲养条件的影响
小鼠LD50值(mg/kg)
药 物
甲基苯丙胺群居 84三、暴露持续时间如苯，急性—抑制CNS，长期—抑制骨髓造血功能
四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度） 六、稀释度
给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒性的影响 药物
依米丁 四环素
动物
小鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
经口 30 3000 皮下注射 腹腔注射 62 330 静脉注射 170
成环化合物＞不成环化合物毒性
（如：环戊烷＞戊烷毒性）
③ 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度↑而↑。 一般： 乙烷毒性＜乙烯＜乙炔 ④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为： ①可借助于载体转运； ②容易发生竞争性反应。
二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性” （lipid/water partition coefficients） 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性＞As2S3毒性 PbO＞PbSO4＞PbCO3毒性
三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类
碘甲烷
大鼠2hLC50值
900mg/M3
溴甲烷
氯甲烷
1080-2580mg/M3
6600mg/M3
取代基团的位置不同毒性不同
苯环两个基团位置：
对位＞邻位＞间位毒性
对称＞不对称分子毒性
如： 对苯二甲酸＞邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚＞1,1-二氯甲醚毒性
2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如：六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强； β-六六六—慢性毒性大； α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用； β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示
如：
血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度 （血/气分配系数越大毒物越易吸收） 5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生
物膜即越易生物转运。
三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。 2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。 四、溶剂与助溶剂 基本要求： ①本身无毒（尽量）； ②不与受试物起化学反应； ③本身在溶液不降解； ④不影响受试物稳定性。