肝性脑病肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE）是在严重肝病基础上发生的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，表现为性格智能改变、行为失常、意识障碍和昏迷等。

肝性脑病可由各型肝硬化、急性肝功能衰竭、TIPS手术、原发性肝癌等引起。

随着对肝性脑病的研究进展，最近有学者将肝性脑病的病因基础修正为“严重的肝脏功能失调或障碍”，包括急性肝功能衰竭、严重的门体分流以及慢性肝病/肝硬化三种主要类型。

一、肝性脑病的命名和分类第11届世界胃肠会议以前，HE的术语差异较大。

“门脉系统性肝性脑病”曾使用广泛，反映门系统分流在精神方面的发展变化。

然而，无固有肝病也可能存在分流。

分流所致精神异常与肝硬化代谢异常引起的精神表现难于区分。

“急性肝性脑病”指急性肝功能衰竭引起的脑病，有人则认为肝硬化患者发生HE是可逆的，也可以是急性的。

“慢性肝性脑病”用以描述复发性HE和精神状态持续异常的患者。

1970年Zeegen发现部分肝硬化患者无临床精神状态及神经系统检查的异常，但能用精细的智力测验和（或）电生理检测发现患者存在智能障碍，从而提出亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy,SHE）的概念。

为了更好地研究HE，需要规范研究方法，对HE的命名标准化，促使HE 的临床研究和治疗趋于规范。

第11届世界胃肠会议上世界胃肠病学会一个工作组公布了一个关于HE的共识（见表77-1）。

第11届世界胃肠会议后，轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy,mHE）的命名逐步取代了亚临床肝性脑病的命名，会议将mHE归属C型的亚型。

表77-1 第11届世界胃肠会议工作组推荐的HE命名HE类型HE命名HE亚型HE再分型A 与急性肝功能衰竭相关的脑病（Acute）B 与门脉系统旁路相关而无固有肝病的脑病（Bypass）C 与肝硬化和门脉高压或门脉分流相关的脑病（Cirrhosis）发作性HE 突发性HE自发性HE复发性HE持续性HE 轻度HE重度HE治疗依赖性HEmHE二、肝性脑病的发病机制关于肝性脑病的发病机制的研究经历了相当漫长的探索。

氨中毒学说在HE 的发病机制中一直占有重要地位。

近30年来，随着人们对HE的深入认识，又相继有多种理论学说出现。

1971年Fischer等提出了假性神经递质学说，1975年Murno等提出了血浆胰岛素氨基酸失衡学说，1982年Schafer又提出了γ-氨基丁酸学说。

这些研究把HE的发病机制推向了新的阶段。

但直至目前此综合征的确切发生机制尚不明确，多数学者认为可能是多种因素综合作用的结果。

目前较认可的理论为肝性脑病患者的脑能量代谢发生改变并伴随有血脑屏障的通透性增加，后者促进了神经毒性物质进入到脑内。

这些神经毒性物质包括短链氨基酸、硫醇、假性神经递质、氨和γ-氨基丁酸，针对这些毒性物质形成了多种学说。

（一）氨中毒学说高血氨与肝性脑病的关系早已为人们所熟知。

早在100多年前就提出了高氨血症和肝性脑病的关系，所形成的氨学说理论认为肠道产生的氨是肝性脑病发生机制的关键。

氨是由肠道细菌分解氨基酸、尿素、儿茶酚胺和嘌呤产生的。

正常情况下，氨在肝脏内通过转化为尿素和谷氨酰胺而解毒。

肝硬化患者肝脏对氨的解毒功能减弱，高水平的氨通过门体分流进入到体循环中。

此外，正常的骨骼肌也有助于氨的代谢，能将谷氨酸转化为谷氨酰胺。

严重的肝硬化患者通常有肌肉的萎缩消耗。

氨有多种神经毒性作用，其直接的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。

氨在脑内解毒过程中与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应不仅消耗了大量的ATP，并使α-酮戊二酸浓度降低，，后者是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。

但近年来对肝性脑病的动物模型的研究发现脑内能量的缺乏仅在肝性脑病的后期才显著。

对肝性脑病患者脑氨代谢的研究显示患者有毒性水平的氨聚集。

氨的神经毒性与增加的静息膜电位有关，这能引起轴突传导的抑制和突触后兴奋性电位的抑制。

而在低浓度时，氨能抑制突触后抑制性电位的形成，使神经细胞去极化。

这些通过电生理研究获得的结果显示了氨对兴奋性和抑制性神经传递均有作用。

但是脑内氨的水平仅在严重肝性脑病时（IV级）才有显著的改变，引起突触后电位的改变。

目前，氨在脑内的代谢产物-谷氨酰胺在肝性脑病发生机制中的作用已日渐引起重视。

星型胶质细胞是脑内唯一能合成谷氨酰胺的细胞。

氨在脑内的清除主要靠星型胶质细胞内的谷氨酰胺合成酶的作用与谷氨酸合成谷氨酰胺。

在高氨环境下，谷氨酰胺的合成增加导致脑内蓄积。

谷氨酰胺被认为具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分的积聚，引起细胞水肿。

因此脑内谷氨酰胺蓄积可能是高氨时脑水肿发生的主要机制之一。

晚近的研究发现谷氨酰胺能诱导线粒体通透性转变（mitochondrial permeability transition，MPT），导致线粒体功能损害。

随着对氨中毒理论的进一步深入研究，发现氨的神经毒性作用是由多途径引起的。

急性的氨暴露能刺激神经细胞通过特异性的转运机制涉取L-精氨酸增加，并且使神经细胞内的一氧化氮合成酶表达增加，使脑内NO的产生增加，增加脑内灌注，但NO在介导肝性脑病中的确切作用尚不清楚。

有学者报道氨还能通过与谷氨盐能神经和GABA受体的相互作用对脑产生作用。

高氨血症能引起谷氨酸盐能神经递质系统改变，体内外已研究发现高血氨能引起脑内谷氨酸水平改变，谷氨酸摄取和谷氨酸受体功能的改变。

氨能通过改变GABA受体对GABA的亲和性增加GABA-诱导的氯离子内流，增加抑制性神经递质的作用。

此外，高水平的氨能上调星型神经胶质细胞线粒体外膜上外周型苯二氮卓类受体的表达，增加线粒体合成和释放神经类固醇。

目前对氨中毒在HE发病中的作用研究重点聚焦在脑内星型胶质细胞上。

神经病理学研究发现在急性肝衰竭时出现肝星状细胞的肿胀。

而在慢性肝衰竭时Alzheimer II型星型胶质细胞增生很有特征，星型胶质细胞出现核肿胀，染色体着边，核仁显著。

神经胶质的增生和星型胶质细胞功能的改变能引起慢性氨中毒患者的脑功能损害。

在肝性脑病发生的早期，星型胶质细胞的肿胀并不增加颅内压力。

随着肝性脑病的进展，最终可能出现脑水肿，导致神经损害。

体外细胞培养发现星型胶质细胞加入氨培养能引起细胞内一些重要蛋白的基因表达改变，如谷氨酸转运体表达下降、苯二氮卓受体表达增加，提示星型胶质细胞基因表达的紊乱可能是氨毒性的直接结果。

近年的研究发现胃内的幽门螺旋杆菌感染也能引起高氨血症，在肝硬化患者可引起肝性脑病的发生。

然而一些前瞻性研究发现肝硬化HE患者在根除Hp后血氨水平和精神状态并无显著改变。

因此作为HE发生的一个独立危险因素，Hp 的作用尚不清楚，尚需进一步研究。

（二）神经递质的改变1．假性神经递质学说神经冲动的传导是通过神经递质来完成的。

神经递质分兴奋性和抑制性两类，正常时两者保持着平衡。

兴奋性的神经递质主要有多巴胺和去甲肾上腺素，谷氨酸和门冬氨酸等也具有神经兴奋作用，抑制性神经递质仅在脑内合成。

食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠道细菌的作用转化为酪胺和苯乙胺。

由于肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺进入血循环继而通过血脑屏障进入脑组织。

在脑内经β-羟化酶的作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。

这两者的化学结构类似儿茶酚胺类，但它与受体结合后不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。

假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经冲动传导发生障碍，出现意识障碍甚至昏迷。

肝性脑病患者，如给与L-多巴（L-DOPA），一种儿茶酚胺递质的前体，则肝性脑病的各种症状可得到一定程度的改善。

2．谷氨酸谷氨酸是脑内一种重要的兴奋性神经递质。

谷氨酸的摄取和代谢改变参与了肝性脑病的发病机理。

动物和人体研究发现在脑的不同部位谷氨酸受体数目下降，结合的亲和性下降。

这种谷氨酸盐能的神经递质的改变可能是神经细胞或星型胶质细胞受慢性氨毒性作用的结果。

研究发现鼠脑的星型胶质细胞与氨共同培养时可出现选择性谷氨酸转运体表达下降。

3．γ-氨基丁酸（GABA）学说GABA是脑内主要的抑制性神经递质。

在脑内所有的神经末端，24~45%是GABA能型的。

肝硬化患者GABA能神经增加，可能与肝脏代谢GABA下降有关。

增高的GABA能神经活性可导致运动功能损害和意识障碍。

Schafer和Jones认为肠源性的GABA能引起神经功能抑制和HE。

当GABA通过肝硬化患者的高通透性的血脑屏障后，与高敏感性的突触后GABA 受体起作用。

GABA受体与苯二氮卓类和苯巴比妥类受体相连接，调节氯离子的内流。

GABA与受体结合后允许氯离子流入突触后神经细胞内，神经原呈现超极化状态，引起抑制性的突触后作用的产生。

肝硬化患者摄入苯二氮卓类和苯巴比妥类药物可增加脑内GABA能型的紧张性，诱发意识下降。

4．内源性的苯二氮卓类(endogenous benzodiazepines,BZ)已有报道在肝功能衰竭的动物模型和HE患者中发现内源性的苯二氮卓类物质浓度增加。

苯二氮卓类受体是GABA超分子受体复合物的一部分。

因此循环中内源性的苯二氮卓类水平增加能引起肝性脑病部分是由于增加了中枢系统GABA能抑制性神经传递的作用。

目前还发现另一类型的苯二氮卓受体，外周型的苯二氮卓受体(peripheral type benzodiazepine receptors,PTBRs)，它与中枢GABA相关的苯二氮卓受体不同，位于星型细胞的线粒体膜上。

在肝硬化伴HE的患者其脑内PTBRs增加。

实验发现PTBRs增加可能是慢性高氨血症的结果。

PTRBs的作用受到安定结合抑制剂（diazepam-binding inhibitor,DBI）的调节，后者是星型胶质细胞中的一种内源性神经肽。

DBI作用于PTRBs后刺激神经激素产生，这些神经激素能扩大GABA的作用。

在HE的动物模型中发现无论是DBI成分还是PTRBs的密度均增加。

但也有人提出相反的报道，使得这一复合物的作用还有待进一步研究。

5．单胺HE患者血浆色氨酸浓度有显著升高。

正常情况下，血浆色氨酸大部分与白蛋白结合，仅少数为游离状态。

晚期肝病患者血清白蛋白降低，导致游离氨基酸水平升高。

实验表明脑内色氨酸含量取决于游离色氨酸和结合色氨酸的比值。

血浆游离色氨酸增高可竞争性地通过血脑屏障转运系统，使进入脑内的含量增多，脑内5-羟色胺等代谢产物也相应增多。

此类代谢产物可对神经细胞产生毒性作用，引起HE患者各种神经精神症状。

但也有报道肝硬化伴或不伴HE 患者脑液色氨酸含量无显著差异，故色氨酸在HE发病机制中的作用仍有争议。