PDGFR一α、PDGFR—β
上皮细胞肿瘤
血管内皮细胞生长因子受体
VEGFR一1、VEGFR-2、 VEGFR-3
肝癌、肺癌、卵巢癌
成纤维细胞生长因子受体
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 和FGFR-4。
血管生成方面
原肌球蛋白受体激酶
TRKA、TRKB和TRKC
神经上皮细胞等
肝细胞生长因子受体
1
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
S1210007贾本立 S1210033陈超 S1210045纪德重 S1210272张楠
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2
1 2 3
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背景介绍
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4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来随着 生活习惯、饮食习惯、环境等多种因素的影响,肿瘤的 发病率呈上升趋势。自20世纪40年代盐酸氮芥用于治 疗淋巴癌以来, 抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余 年的历史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物 有100多种。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分 子生物学作用机制的研究突破,抗肿瘤药物的发展由传 统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究, 对肿 瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
羟保基护，，对最甲后苯和磺卤酰代氯乙酰基化甲，醚和反间应氨得基到苯产乙品炔。反应，最后脱保护，和卤代乙基
乙醚反应得到产品。
优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。
优缺点点：：避1、免该使路用线了先国脱家甲禁基止再的保氯护化，试后剂面，还如要SO脱C保l2护、，（增CO加C了l）反2等应。的步骤，
作用机制：抑制EGFR, 进而阻断细胞内酪氨酸激酶磷
酸化, 从而起到抗肿瘤的作用。
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逆
10
合
成
分
析
A B
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切割方式一（A） 11
ⅠⅡ
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Ⅰ 12
路线一 美国Pfizer Inc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等报道的专利（US5747498）
该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化， 还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。
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抗肿瘤药5物的分类
烷化剂：氮芥类（环磷酰胺）、亚乙基亚胺类（塞替派）、甲磺 酸酯类（白消安）、亚硝基脲类（卡莫司汀）
直接作用 于DNA
金属铂络合物：顺铂 博来霉素类：博来霉素
TopoⅠ：喜树碱、托泊替康 作用于DNA拓扑异构酶的药物
TopoⅡ：多柔比星、米托蒽醌
叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
抗 干扰 肿 DNA合
该硝路化该D线，M路以还F线原3-,D经4，M-过二环A氰羟合反基基，应化苯氯，，甲代最和醛，后氯为最和乙原后间基料和氨甲，间基醚经氨苯反过基乙应氰苯炔，基乙反再化炔应经，反得硝在应到化和得产，氯到品还乙产。原基品，乙。然醚后反和应， 优点优：点原：料1来、源避简免单了，在合反成应较中方用便到。国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的 缺点氯：化使2试用、剂了缩，国短如家了草禁合酰止成氯的路、氯线五化，氯试提化剂高磷了、收三率氯。氧磷、氯化亚砜等。医学ppt
MET、RON
肿瘤转移及血管生成
红细胞生成素产生肝细胞受体
在血管、肿瘤的生成
血管生成素受体
TIEl、TIE2
肝细胞癌血管发生。
白细简胞单酪地氨酸说激，酶酪氨酸激酶抑LT制K、剂AL的K。作用机制即抑制以传上递增R殖P信TK号的磷 酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿医学瘤ppt细胞的
生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。
蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受 体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RP6 TK都与肿瘤的形成相关，其 原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体
EGFR、HER2、HER3和 HER4
上皮细胞肿瘤
胰岛素受体
胰岛素受体等
血液系统肿瘤
血小板衍化生长因子受体
含喹唑啉结构 含嘧啶结构的
含喹唑啉结构 含喹啉结构的 含吲哚结构 含吲唑结构 含嘧啶结构的 含哒嗪结构的 含芳基脲结构
单靶点酪氨酸激酶抑制剂 7 吉非替尼、厄洛替尼
尼罗替尼
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼、伐地他尼、阿法替尼、西 地拉尼、坎奈替尼 伯舒替尼、多维替尼、0SI-930等 苏尼替尼、SU6668、莫替沙尼
切割方式二（B） 14
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路线路五线四JyoJtyhoithPiraPsraads等ad又等在在0290年07报年道报的道15专的利专（利US（20W0O9320060377076A10）91进）行工艺改进
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（可直接买到）为原料，先 该脱路去线6,以7为6,上7-的二甲甲基氧，基保-3护,4羟-二基氢，喹氯唑代啉，-和4-间酮氨为基原苯料乙，炔经反水应解，，然乙后酰脱化去保护
阿西替尼、BMS-599626、帕佐帕尼 等 伊马替尼、INNO-406、达沙替尼
伐他拉尼、特拉替尼
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索拉非尼、KRN951、CP．547632
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合成路线
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厄洛替9尼
开发公司：罗氏，2004年，FDA批准上市
作用靶点：表面生长因子EGFR
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移 性胰腺癌。
缺无点形：中跟降上低条了线总一产样率，。经过保护脱保护过程，步骤长。
瘤成
嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳
药
物
在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱
抗有丝 分裂
在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱
作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇
基于肿 瘤信号 传导机 制
单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 蛋白激酶抑制剂
多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、医学达pp沙t 替尼 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
优点：此路线为第一条合成路线，试剂原料易得，操作也不复杂，能合成出最终产品。
缺点：1、用到了环境污染严重的氯化试剂，后处理麻烦。
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2、最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没报道。总体来说，
不适合工业化生产。
Ⅱ13
路路线 线二 三 沈何鑫茂，群廖，立苗新得等足在等2在00290年12报年道报的道专的利专（利C（NC1N01104265380471139AA））