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中国精神分裂症的研究现状与展望


和康复服务,遏制精神疾病负担上升趋势,减少精
神疾病致残”。2004年12月,中央补助地方重性精 神疾病管理治疗项目(简称“686”项目)启动9,,目前 该项目已经实施10年,逐渐改变了我国对重性精 神疾病的服务模式,精神卫生服务团队和服务管理 者在尊重患者的基础上,以患者为中心,并满足患 者对服务的需求。经过“686”项目的探索,2015年 四部委联合出台的《中国精神卫生工作规划
24%的患者为中度或严重残疾,而精神分裂症是主
要的致残原因;仅有8%的精神障碍患者曾经寻求 专业帮助,5%的患者曾经进行过精神卫生专业诊 疗p一。极高的未诊未治率,进一步加大了我国精神 分裂症的疾病负担,以及严重肇事肇祸率,也给我
DOI:10.37601cma.j.issn.1006—7884.2015.03.003
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遗传与环境相互作用所致的复杂性精神疾病。近 几年国际上几项全基因组关联研究(genome.wide
association
节神经元的氧化磷酸化和突触可塑性、星形胶质细 胞的免疫和谷氨酸代谢、少突胶质细胞的髓鞘形成 等。而CNTNAP2基因可能是中国人群中抑郁症和精
1.99~2.65)和1.93(95%CI:1.68~2.231;该研究证
实母孕期营养不良可能会增加子代成年后罹患精 神分裂症的风险”3。141。随后研究团队继续在动物模 型中探索了高危因素致精神分裂症的生物学机制, 研究者采用了一种母孕期营养不良的大鼠模型 (RI.P50),通过微阵列基因表达分析发现RLP50子 代大鼠前额叶皮质神经递质和嗅觉相关的基因表
麻、经受过早年创伤,特别是在胚胎发育期损伤或 产伤的个体,具有更高的患病风险等。四川大学华 西医学院心理卫生研究所进行的精神分裂症神经
241A可能对精神分裂症的发病具有保护作用, MAO.A基因941G或DRD2P基因的241G则可能提 高个体对精神分裂症的易患性;且DRD2P基因、多巴 胺D,受体基因Ser9Gly多态性、儿茶酚一O一甲基转移酶
表现出的异常程度更严重““。然而目前脑影像学 研究在我国同样面临重要挑战,来自不同研究的结 果可重复性差,而且脑影像学研究方法和技术不断 完善和细化,如基于低频振幅BOLD信号的脑网络 是否真实地反映了个体大脑生物水平的功能网络, 目前还有很大争议。 三、临床治疗学研究进展 我国抗精神病药的临床应用不足60年。经历 了研究方法学的不断完善和新型抗精神病药的陆 续上市。迄今为止,我国尚无治疗精神分裂症的原 研药,主要是国际大型制药企业的进口原研药和国 内制药企业的仿制药。精神分裂症的临床治疗学 一直是我国精神分裂症临床研究的重点内容,主要 包括药物上市前的疗效和安全性评价研究、上市后 的药物有效性研究、研究者发起的治疗学相关研究 和国家科技部支持的研究项目。 上市前抗精神病药的疗效和安全性评价研究 主要是由制药企业发起,目的是为获得国家食品药 品安全管理局批准药物上市。研究方法从过去的 小样本开放性研究,发展到目前的随机双盲对照研 究,并且研究设计、实施和数据的分析总结逐步规
study,GWAS)已经从700多个基因中筛
查出近百个与精神分裂症可能关联的易患基因。 美国精神疾病全基因组研究联盟(Psychiatric
Genomics
神分裂症的跨疾病易患基因。目前来自我国的2项
GWAS研究,进一步将中国汉族精神分裂症的易患 基因集中于6p21.p22.1、8p12、1lpll.2和lq24.2区 域日一1。这些发现让我国研究者非常兴奋,并且希望 能够继续发现抗精神病药在我国精神分裂症患者 中的遗传学靶点。同时我国精神分裂症遗传学研 究也面临巨大挑战,如来自不同研究的结果可重复 性差,甚至来自我国的2项大样本汉族精神分裂症 患者的GWAS研究结果也不一致。正如国际上精 神分裂症遗传学研究者所说,精神分裂症的遗传学 研究,将是一个最后揭示的现实u叫。 2.高危因素研究进展:近年来有研究者提出, 精神分裂症可能是个体对社会环境因素的适应障 碍【-”。虽然精神分裂症有较高的遗传度,但疾病的 发生通常与多种环境因素相关,如起病于青少年后
f2015--2010)》中,提出了精神疾病的防治目标为
“早期发现、应治尽治、全程服务,提高救治、服务和 管理水平,提高康复水平,减少精神疾病致残”。
2013年5月1日起在我国实施的《中华人民共和国 精神卫生法》,标志着我国对精神分裂症的防治进
入一个新纪元,既规范了服务提供者的实践活动, 也保障了精神分裂症患者的自身权益。一系列政 策法规的颁布极大地改善了精神卫生工作者的工 作环境,也给我国的精神卫生专业人员提出了更新 旧理念、学习新知识和新技术的严峻挑战。 二、中国精神分裂症病因学研究进展
和社会认知功能可能参与了精神分裂症阳性症状 的神经病理学机制。并且在偏执型精神分裂症患 者的fMRI研究中显示,默认Байду номын сангаас络内部功能连接异 常增强,默认网络与任务正激活网络之间的负连接
也普遍增强,说明精神分裂症患者存在异常的脑默
认网络活动的协调和竞争模式,并且这种现象同时
存在于精神分裂症患者及其一级亲属中,但是患者
(catechol—O—methyltransferase,COMT,Vall58Met)基
发育危险因素研究显示,在母孕期和新生儿期的诸
多不利因素中,高热惊厥和婴幼儿期严重躯体疾病 可能对神经发育造成不利影响,并可进一步导致分 裂样和分裂型特质和社会适应不良,从而使其罹患 精神分裂症的易患性升高[1210另一项重要的研究 来自于我国上海团队,该研究比较了安徽芜湖地区
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达发生了改变,并且在海马基因表达的改变与突触 功能和转录调节的异常改变显著相关,海马的甲基 化也表现出明显异常变化,RLP50子代大鼠海马与 认知损害相关的2个基因Mecp2和Slc2al明显下 调,Slc2al基因过度甲基化;研究结果提示母孕期 营养不良可能会改变出生后大脑的基因表达以及 表观遗传学异常,继而损害个体的学习和记忆功
之后的个体,发现在“饥饿年代”,安徽的出生率 (%o)明显降低,由1958年的28.28‰,降低到1959 年的20.97%o、1960年的8.61%o和1961年的 11.06%o;出生于“饥饿年代”的个体成年后罹患精 神分裂症的风险显著升高,从1959年的0.84%增加 到1960年的2.15%和1961年的1.81%;出生于 1960年和1961年的个体,其死亡调整相对风险
(mortality。adjusted relative risk)分别为2.30 f95%
Ch
1(NRGI)基因f单核苷酸多态性(single polymorphisms):rs3924999、rs2954041、
Vb
SNP8NRG2215331、FZD3基因(参与Wnt信号转导 的跨膜分泌Wnt蛋白受体基因)、Myosin fMY05B)基因、乳腺癌相关蛋白(BRAP)、位于染色 体14q24.3一q31.1区域的neurexin一3(NRXN3)基因、 染色体6p21一p22.1区基因、参与突触囊泡蛋白识别 的STON2基因、活化转录因子4(ATF4)基因、铁转 运蛋白(r11F1基因、丝氨酸/苏氨酸激酶UNC.51.样激 酶4 fULK4)基因、编码突触后密度蛋白(PSO一95)的 DLG4基因、位于7q35—36.1区域,编码细胞间信号 传导的单跨膜蛋白基因CNTNAP2,以及位于 15q11.2区域的FoxP2、TUBGCP5、CYFIPl、NIPA2 和NIPAl基因等数十种,这些基因表达产物在功能 上参与了调节机体的能量代谢或者免疫反应,如调
能基因多态性研究,发现在中国汉族精神分裂症家 系中,单胺氧化酶A(monoamine oxidase.A,MAO—A)
基因的941G多态标记与精神分裂症连锁,MAO—A 基因的941A或多巴胺D:受体基因启动子
(dopamine
D2 receptor
promotor,DRD2P)基因的
期或成年早期,在城市环境中成长、使用毒品或大
Consortium,PGC)”1汇总了来自19个国家
60个研究所的遗传学数据,发现5种精神疾病,包 括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症和注
意缺陷多动障碍还共享着同样的致病基因(跨疾病
易患基因)Pl。目前认为精神分裂症的遗传风险可 能包括多个常见微效应基因突变和少数宏效应罕 见基因变异,罕见基因变异可能占20%的贡献。 自20世纪90年代开始,我国研究者和美国哈 佛大学遗传研究所合作,开展了精神分裂症候选功
国迫切需要足够的和专业的精神卫生医疗服务。
建国初期以精神分裂症为主的重性精神疾病 的防治模式是“以医院为中心扩大院外社区的防治 工作”。工作主要致力于建立新的精神病医院,在 专业人员和防治机构严重不足的情况下,工作重点
世,更加激发了人们对精神分裂症的研究热情,得
益于研究技术和方法的进步,特别是近年来新型研
究技术和手段用在精神分裂症研究中,在探索精神 分裂症病因及病理机制、研发有效抗精神病药方
面,有了很大进展n,。在我国,精神分裂症一直是重 点防治的精神疾病,自2000年以后,一系列以精神 分裂症为主的重性精神疾病防治的政策法规出台, 政府加强基础设施建设和科学研究的经费支持,我 国针对精神分裂症的病因机制研究、规范化诊疗、 以及患者康复管理等方面,均有了飞速发展。而且 来自于我国研究者的部分数据也为国际精神分裂 症防治指南的修订提供了重要依据。 一、中国精神分裂症防治发展现况 过去多年,以精神分裂症为代表的重性精神疾 病一直是我国精神卫生服务机构主要防治的疾 病。1982年我国开展的12地区精神疾病流行病学 调查,精神分裂症的终生患病率为5.69%o(1985年
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