作者单位： 050015 石家庄市，华北制药股份有限公司 通讯作者： 白玉，050015 华北制药股份有限公司；
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于 0． 7% 。蒽醌类主要 为 大 黄 素、大 黄 酚、大 黄 素 甲 醚、大 黄 酸、芦 荟 大 黄 素、大 黄 素 苷、大 黄 素 甲 醚 苷 等［4］，2010 年版《中国药典》规定结合蒽醌以大黄素和 大黄素甲醚的总量计，何首乌和制首乌中均不得少于 0． 10% 。
何首乌是蓼科植物何首乌（ Polygonum multiflorum Thunb） 的干燥块根，是历代的补益中药。据炮制方法 不同，有何 首 乌 与 制 何 首 乌 之 分。 何 首 乌 有 解 毒，消 痈，润肠通便的功效，制何首乌主要用于补肝肾，益精 血，乌须发，强筋骨［1］。查阅中国期刊全文数据库，发 现近二十年来，人们对何首乌的研究日趋深入，为了客 观认识何首乌、合理开发利用中药材，并为临床安全用 药提供依据，本文就何首乌的化学成分及药理、毒理以 及化学成分与功效毒性的关系进行综述。 1 何首乌的化学成分
24 Cattoir V，Poirel L，Nordmann P． Plasmid-mediated quinolone resistance pump QepA2 in an Escherichia coli isolate from France． Antimicrob Agents Chemother，2008，52： 3801-3804．
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等［17］。何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与何首乌 中卵磷脂等物质基础分不开［18］。 3 何首乌的毒理学研究 3． 1 急性毒性 何首乌的急性毒性研究结果显示制 何首乌与何首乌相比，毒性明显减小。口服给药何首 乌醇渗漉液对大鼠的 LD50 为 50 g / kg，而制何首乌用 至 1 000 g / kg 大鼠仍无死亡。大鼠腹腔注射何首乌 LD50 为 27 g / kg，制何首乌为 169． 4 g / kg［19］。 3． 2 亚长期毒性或长期毒性 药物的毒性与其用药 剂量、用药时间密切相关。剂量越大、用药时间越长， 毒性表现越明显，（ 制） 何首乌亦不例外。何首乌的毒 性主要表现在对肝脏的影响。通过对查阅到的国内动 物试验数据的对比分析，可以得出大致的趋势性和逻 辑性认识： （ 1） 与空白组对照，何首乌、制何首乌在相 当正常人用剂量 60 倍以下、用药 1 个月时间内，不会 引起动物肝脏血清生化指标和肝脏组 织 变 化［20 － 25］。 因此，一般情况下，在正常剂量服用何首乌是安全的。 （ 2） 因大部分学者明显没有考虑到何首乌来源、炮制 方法、炮制时间和提取溶剂等的影响，各学者间数据较 混乱，实验结论不一致［22 － 26］。但从多数学者的实验数 据分析，当制何首乌剂量达到或超出正常人用量 50 倍、用药时间 3 个月上时，动物 AST 升高的居多，呈现 较强的剂量 － 时间 － 肝损伤关系。有学者结合 ALP、 MDA、GSH － ST 和肝脏组织学镜检等其他检测指标， 更证实了剂量-时间-肝损伤的密切关系。停药 1 个月 后，所有肝功能指标异常的动物都能恢复正常。因此， 何首乌长时间大剂量使用会引起的肝损伤，而这种损 伤是可逆的。 3． 3 可能的毒理作用机制 大黄素、大黄酸是何首乌 引发不良反应、肝毒性的主要成分，而且大黄酚很有可 能是导致肝细胞凋亡的主要成分，也可能是临床中导 致药物性肝损伤的主要成分之一。肝细胞凋亡可一定 程度引起转氨酶升高。卫培峰等［26 － 29］报道制首乌、大 黄 素、大 黄 酸、大 黄 酚 （ 剂 量 分 别 为 6． 67 g / kg、 18． 9 mg / kg、156 μg / kg、88 μg / kg，后 三 者 均 相 当 于 6． 67 g / kg 何首乌提取量） ，连续灌服大鼠、小鼠 90 d， 血 ALT、AST 无变化。制首乌和大黄酚组，大、小鼠肝 脏细胞凋亡率显著升高，提示大黄酚是导致肝细胞凋 亡的主要因素，同时，各组大鼠肝细胞色素 P450 无明 显变化，只是 CYP2E1 显著降低。因此制首乌可抑制 大 鼠 肝 组 织 CYP2E1 基 因 mＲNA 的 表 达，降 低 CYP2E1 表达活性而间接致肝脏损害。 3． 4 致突变 小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试 验、AMES 试验研究结果均为阴性，证实何首乌无致突
21 符浩，夏兴，陈代杰． 肠杆菌科细菌质粒介导的喹诺酮耐药基因研 究进展． 世界临床药物，2011，32： 680-685．
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变作用［30］。另有人 采 用 小 鼠 骨 髓 细 胞 微 核 实 验 和 染 色体畸变实验，人体外周血淋巴细胞姐妹染色单体交 换和微核实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验等 5 种测试系统，认为何首乌无论是体内还是体外实验 均表现出抗诱变活性［31］。 4 何首乌的药代动力学研究
目前人们对何首乌的药代动力学研究也仅是局限 在对二苯乙烯 苷 的 研 究。 孙 江 浩 等［32］ 从 何 首 乌 中 提 取纯度达 90% 以上的二苯乙烯苷单体，研究其在大鼠 体内药代动力学及组织分布，结果表明大鼠静脉注射 不同剂量（ 10、20 mg / kg） 二苯乙烯苷后的药代动力学 均符合二室开放模型，分布相 t1 /2α 为（ 3． 67 ± 0． min，消除相 t1 /2β 为（ 54． 61 ± 14． 40） 、 （ 63． 28 ± 21． 17） min，说明二苯乙烯苷在体内的分布 及消除速率很快； 体内分布广泛，以心脏、肝脏中含量 最高。 5 何首乌化学成分的影响因素及对功效、毒性的影响
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2 何首乌的药理学活性 近 年 来 的 研 究 发 现，何 首 乌 具 有 降 血 脂［5］、增 强
免疫［6］、抗氧化［7］、延缓衰老［8］等广泛的药理学活性， 这与其主要化学成分的药理活性密切相关。二苯乙烯 苷是何首乌中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙 烯苷具有抗氧化清除自由基的作用［9］、保护肝脏的作 用［10］、降血脂及抗动脉粥样硬化作用［11］、防治老年痴 呆的作用［12］、提 高 记 忆 功 能 的 作 用［13］ 等。 何 首 乌 中 的蒽醌类成分（ AGPMT） 具有抗肿瘤及提高免疫功能 的作用［14］。蒽醌类化合物中大黄酸具有保肝、抗纤维 化，抗氧化，防治糖尿病肾病，抗肿瘤，抗菌，防治动脉 粥样硬化等作用［15］； 大黄酚具有抗衰老，改善学习记 忆、认知能力，提 高 抗 缺 氧 能 力 和 耐 力 作 用［16］。 大 黄 素药理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫调节，保 护肝肾，利胆，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集， 改善循环，降 低 血 液 粘 度，抗 肿 瘤 及 治 疗 急 性 胰 腺 炎
doi： 10． 3969 / j． issn． 1002 － 7386． 2015． 02． 042
何首乌的药理毒理研究进展
·综述与讲座·
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