（3）鸦片类毒品：
• 鸦片类毒品进入体内后,与位于中枢不同脑区内的抑制性 GABA能神经元突触前膜上的阿片受体结合,激活阿片受体, 实现对 GABA能神经元的突触前抑制，当神经冲动到来时, 从GABA能神经元释放的 GABA减少,从而降低 GABA能神 经通路对奖赏环路中位于中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经 元的抑制作用。
（3）敏化性：
• 反复地、持续地施用药物，机体对药物的敏感性增强，低剂 量的药物剂量即可达到相应的机体反应。 • 敏化性比较公认的机制是：早期的药物刺激导致中脑边缘系 统的多巴胺系统功能增强。
四、研究模型
（1）fosB基因敲除小鼠：
• fosB基因敲除小鼠对于吗啡的奖赏效应敏感性明显降 低 空间记忆能力受损甚至缺失，但是自主活动能力、抑 郁 和焦虑症状的诱导出现与正常野生型小鼠比较差异无 显 著性。
Fig. 4 Epigenetic basis of drug regulation of gene expression.
(2) 组蛋白乙酰化 • 长期可卡因摄入也可诱导伏隔核中sirtuins表达2种去乙 酰化酶:SIRT1和SIRT2。 属于III 类HDACs ， 催化其下游靶基因 fosb、bdnf、creb 的基因表达 • 提高转录因子 FosB、BDNF、CREB的表达及与相应 基因启动子的结合性。 • 引起神经元可塑性与学习记忆的增强，从而导致药物成 瘾与戒毒困难。
(1) 组蛋白 • 类型：H1 H2A H2B • 修饰： ① 组蛋白乙酰化 ② 组蛋白甲基化 ③ 组蛋白磷酸化 ④ 其它修饰 H3 H4 通常通过消除组蛋白 尾部赖氨酸残基的正电荷 以及增加核小体之间的距 既可激活也可抑制基因活 离，促进染色质去凝集， 性，这要根据甲基化的残 增加基因活性。 由ATP提供磷酸基团来对 基而定。 组蛋白的N端残基进行磷 酸化修饰,也与染色体的 主要有泛素化、苏素化、 抑制或激活有关。 ADP核糖基化。其在此 的作用尚不清楚。
• 转录因子Fos→与Jun形成异源二聚体AP1→与靶基因调控 区结合。
• Δ FosB属Fos家族成员，为FosB异构体。
• 在急性毒品作用下Δ FosB的表达量暂时性升高，短时 间内下降。但由于Δ FosB在体内的高度稳定性，随着 长期、反复地使用毒品会诱发Δ FosB在伏核、尾壳核与强啡 肽的中等棘神经原的积聚。 Δ FosB的诱导表达可以增强动 物的敏化性，增强对可卡因和吗啡的自主活动与奖赏效应。
二、治疗
1. 药物疗法
（1）脱毒治疗：使停止滥用药物，治疗戒断症状 主要用阿片类和非阿片类的一些药物 （2）脱瘾治疗：治疗患者的心理依赖，防止复吸 主要用阿片类受体拮抗剂和阿片类受体激动剂
2. 手术治疗
三、发病机制
1. 药物成瘾的表观遗传学机制
（1）表观遗传学
•
是一系列的生化过程，通过基因表达的改变实现， 而生物体整个生命周期中没有DNA序列的改变。
。
(1) 非编码RNA • 在细胞功能中起重要的调控作用。 • miRNA：与mRNA 互补，让mRNA 沉默或者降解。 • IncRNA：直接和转录因子及其它核蛋白相互作用调控 染色质修饰复合体。
(2) 非编码RNA在成瘾中的作用 • miR-MeCP2-BDNF信号通路 • 慢性吗啡依赖小鼠miR-let-7的表达上调，在可卡因自 身给药模型中，MeCP2通过与miR-212作用调节BDNF 的表达、控制可卡因的摄人，进而影响其依赖行为。 • 成瘾模型 中涉及的几个额外基因，如 FosB、多巴胺 转运体、谷氨酸受体亚基等，都和药物引发的特定 miRNA的改变有关。
Fig. 5 Schema depicting regulation of GABAA receptor subunit gene expression in NAc through cross-talk between histone acetylation and repressive methylation.
3.药物成瘾的基因表达调控：
• 毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路， 进而 影响基因的表达。 （1）c-fos （2）CRE
（1）c-fos：
• 立即早期基因（IEG）属于癌基因，IEG能对神经递质、 激素、 神经冲动等外界刺激在数分钟内作出反应、 进行表 达 , 故亦称之为初级反应基因。 • c- fos家族、 c- jun家族、 c- myc家族和 c-egr家族 。
药物成瘾
Drug Addicition
目录
一、简介
二、临床诊断及治疗
三、发病机制
四、动物模型
一、简介
1. 药物成瘾
• 是一种以中枢神经系统适应性改变为基础 的慢性、复 发性脑疾病。 • 表现为不计任何负面后果的、强制性觅药行为和对药物 的持续渴求。最主要的特点复吸。
2. 成瘾性药物
（1）镇静催眠药
Fig. 2 Scheme of post-translational modifications of histones.
Fig. 3 Epigenetic regulation by drugs of abuse
(2) 组蛋白乙酰化 • 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使 整个细胞水平的H3和H4乙酰化作用增加。 • NAc中组蛋白乙酰化改变与和兴奋剂反应相关基因的 表达方式的改变有关。 如：H4乙酰化在c-Fos 启动子急剧增加和长期药物刺激 后c-Fos 表达脱敏是一致的。
磷酸化的DARPP-32抑制蛋白磷酸酶Ⅰ(PP-1)的活性，可使D1 激活后的生理效应更持久 ,标志着D1受体活动增强. 分子机制
D1 Gs AC cAMP cAMP.PKA 底物(靶)蛋白磷酸化 产生生理效应 使DARPP-32磷酸化 蛋白磷酸酶Ⅰ的去 磷酸化作用
多巴胺转运体：
• 多巴胺转运体(DAtransporter,DAT)位于DA神经元突触前 膜中,重摄取DA,终止其生理效应。是成瘾药物的作用靶点 之一。
(2) DNA甲基化对成瘾的作用 • DNMT3的表达水平在短期和长期可卡因刺激及长期戒 断期有不同的改变。 如： 局部敲除 DNMT3a 基因或注 入DNMT 抑制剂。
增加
对可卡 因的行 为反应
减少
DNMT3的 过度表达
此外，MeCP2基因的敲除增强了苯丙胺的奖赏。
(2) DNA甲基化对成瘾的作用 • 吗啡依赖状态下，MeCP2突变小鼠对于药物依赖的 CPP表现呈低反应性。 • DNMT3a主要是通过对CpG岛的甲基化调节而起发挥 作用，DNMT3a在戒断早期是降低的，稍后持续升高。 • 降低成年大鼠NAc区DNMT3a的活性，可增加大鼠对 可卡因的行为学反应性；然而DNMT3a在NAc区过度 表达却降低这些反应。 • 慢性药物刺激还可导致生殖细胞上相关基因的组蛋白 修饰发生改变，从而引起后代对于药物依赖的易感性 出现问题。
(2) 组蛋白甲基化 • G9a和GLP：是两种催化H3K9 二甲基化的HMTs，在 药物成瘾与学习记 伏隔核中长期可卡因刺激会抑制其活性。 忆领域中一个持久 • 酒精和阿片类药物对G9a 的表达也有负调控作用。 的重要转录因子 • G9a是伏隔核中表观遗传调控的关键控制点，它作用于 2个负反馈回路：抑制 FosB的诱导作用，而 FosB反 过来抑制G9a 的表达。 • 长期可卡因刺激或长期HDAC抑制，G9a被诱导， GABAA 受体亚基基因也被诱导，产生多个GABAA 受体 亚基。
• 表观遗传学在不同组织（包括脑组织）基因表达中 推动持久的改变有至关重要的作用。
三、发病机制
1. 药物成瘾的表观遗传学机制
反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过 三种表观遗传调控： • 组蛋白修饰
• DNA的甲基化
• 非编码RNA
Fig. 1 Gene priming and desensitization
（2）苯丙胺类药物：
• 苯丙胺类物质作为“伪”递质，通过DAT进人神经元和神 经末梢。 • 可促使突触前DA加快释放，增加突触间隙DA的浓度，使高 于生理水平的DA作用于相应DA受体，产生神经适应性和成 瘾依赖行为。 • 取代细胞内和囊泡内的DA结合于单胺转运体，抑制DA的再 摄取，最终导致神经元末梢DA的耗竭。
内在的，必须 获得的正性刺 激 （1）神经系统的奖赏机制和强化机制 （2）多巴胺通路： 能够促使相关 行为重复发生 的刺激
2.药物成瘾的多巴胺机制
脑内DA神经元主要集中：
• 中脑的黑质致密区 (SNC)
•
•
中脑腹侧被盖区(VTA）
下丘脑及其脑室周围
脑内DA受体种类：
• D1受体家族：D1、D5（与激动型Gs蛋白结合，激活腺 苷环化酶及cAMP） • D2受体家族：D2、D3、D4（与抑制型Gs蛋白结合，激 活腺苷环化酶及cAMP ）
（2）多巴胺D1受体敲除小鼠：
• 急性可卡因作用：Fos家族蛋白表达水平与野生型相比 明显下降； • 慢性可卡因作用：△FosB不出现高水平表达，仍维持在 给药前的基础水平。
• D1多巴胺 受 体 在 可 卡 因 诱 导 的 基 因 表 达 调 控中 起关键作用
（2）CREB:
• 结合于cAMP反应元件（CRE），激活一些基因，这些基 因与长期记忆的形成有关。
（1）依赖性：
• 指随着反复地持续地施用毒品，机体的物理状态发生变化 ，如果一旦停止使用毒品 机体将出现戒断症状。 按“正常”状态已不能实 • 依赖性的最根本分子基础是cAMP信号通路的上调。 现原有的代谢平衡了， 启动备用机能 • 急性鸦片刺激抑制神经原的cAMP信号通路 • 慢性鸦片刺激导致代偿性的cAMP信号通路上调 • 慢性鸦这种代偿性的上调作用可以对抗急性鸦片刺激的 cAMP信号通路抑制作用， 一旦停止使用药物，机体的 cAMP信号通路处于上调状态，发挥功效，从而导致出现一 系列的戒断症状。