S
复制后DNA是否损伤 G2/M
纺锤体组装校验点
--校验点系统通过促进抑制通路或抑制激活通路使细胞周 期停止
--校验点丢失可导致基因组的不稳定 → 正常细胞转化为 肿瘤细胞
【Check mechanism】
• G1/S期：P53
DNA损伤→P53水平上调， 磷酸化P53上调 p21Cipl基因 转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑 制CDKs的激活，阻滞G1/S 的过渡，为DNA修复提供足 够时间
肿瘤细胞，表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴 造血细胞、间皮细胞
不分裂细胞 ( nondividing cell)：
神经元、骨骼肌、心肌细胞
静止细胞 (quiescent cell) （ G0期）
腺体或腺样器官的实质细胞、间叶细胞：肝细胞等
细胞周期的调控 （Regulation of the cell cycle）
Cyclin周期变化图
作用： 激活CDK,决定 CDK何时将何种底物磷 酸化而推动细胞周期进行
Cyclins主要通过泛素化降解
CDK: 一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6、CDK7
CDK与Cyclin结合形成复合物，磷酸化而激活 控制G1期：CDK4、CDK6、CDK2 控制S和G2期： CDK2 控制M期： CDK1
•CKI
可特异性抑制CDK的活性
▲Ink4（inhibitor of cdk4)： P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
细胞周期分期 G1→S→G2→M
Interphase M phase
G1期：DNA合成前蛋白和非组蛋白合成）
G2期：分裂前期（微丝、微管蛋白，成熟因子等合成） M期：分裂期
三类细胞： 持续分裂细胞(continuously dividing cell)：
• G2期：Cdc25(P80)
一个蛋白激酶结合在损 伤的DNA上，激活Chk1 （checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25失活，使 其不能活化cdc2，导致 细胞周期中断。
CDC25为一种磷酸酶 Cdc2基因的产物为CDK1 ， Cdc2为启动有丝分裂所必 须
MPF：mitosis promoting factor
启动G1期 启动S期
促进S期
启动M期
【CDKs活化部位与抑制部位】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin B与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化
CAK对CDK1活化部位的磷酸化
Cell cycle
CAK： CDK活化激酶（CDK activation kinase）
使 CDK1的Thr161部位磷酸化
2 影响细胞周期的细胞外因素
G1期存在一个“限定点”（restriction point），决定细 胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■ 刺激信号（生长因子 ） EGF、IGF、IL
生长因子通过ras途 径，激活MAPK， MAPK进入细胞核
细胞周期素（Cyclin）
细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK) 细胞周期调控机制的核心
细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDK inhibitor, CKI)
• Cyclin
Cyclin A 、Cyclin B、Cyclin C、Cyclin E、 Cyclin D1, D2, D3、 Cyclin H
细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子 代，保持物种的延续和数量增多
细胞增殖↓、分化不良→ 组织器官发育不全
细胞增殖↑、分化不全(低分化、去分化或逆分化) → 肿瘤发生
【细胞增殖过程】
细胞生长
细胞
DNA复制
周期
细胞分裂
【 细胞周期】（ Cell cycle）
Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next division of a proliferative cell.
细胞增殖异常与疾病
细胞增殖异常与疾病
概述 细胞周期调控 细胞周期相关的癌基因和抑癌基
因 细胞增殖异常与疾病 细胞增殖活性的检测方法
概述：
细胞是机体内最基本的结构和功能单位 细胞的生长和增殖形成了生物体的生长繁衍 细胞的异常增殖可能导致机体的疾病
【 细胞增殖】 细胞分裂和生长的过程
Regulation of the cell cycle
Regulation of the cell cycle
by intracellular signals
Regulation of the cell cycle by extracellular signals
1 、细胞周期自身调控机制
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合
pRb磷酸化
游离E2F释放↑
DNA合成
▲CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS
▲CDK1与cyclin A结合
启动G2期
▲CDK1与cyclin B1结合+ MPF（Mitosis promoting factor)
【抑制途径】
▲ CKIs通过直接结合CDK-cyclin复 合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 的激酶活性。 ▲ P16INK4a通过结合CDK4单体， 阻断它与cyclins的结合。
■细胞周期校验点（Checkpoint ）
细胞内存在监控机制—校验点
DNA 损伤校验点
G1/S
Checkpoint DNA复制校验点