1.因切除外分泌部引起其他消化液问题 2. 同时切除α细胞引起低血糖 3.致死率高
1.在体内研究单基因功能 2.可敲除糖尿病相关多基因
1.技术要求高，繁育与饲养要求高 2.筛选实验成本高
Ⅰ型糖尿病动物模型
• NOD/ShiLtJNju • C57BL/6-Ins2 Akita/Jnju • NOD.129S2(B6)-Casp1tm1Sesh Casp4del/LtJNju • SJL/JNju-Pde6brd1
动物模型类型 自发突变
饮食诱导 化学诱导
手术诱导 转基因/基因敲除
பைடு நூலகம்
优点
缺点
1.基因自发突变引起2型糖尿病与 人类2型糖尿病特征相同。 2.大多数近交系动物模型基因背 景稳定，饲养环境可控制，利于 分析多因素疾病基因分析
3.数据稳定性强，样本需求小
1.营养过剩引起伴随肥胖的糖尿 病模型，与人类症状相同
糖尿病分型
• Ⅰ型糖尿病 • Ⅱ型糖尿病（90%） • 妊娠糖尿病
• Ⅰ型糖尿病是因胰岛β 细胞功能衰竭所致，易发 生糖尿病急性并发症，如酮酸中毒.
• Ⅱ型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代 谢紊乱。它包括不同程度的β 细胞功能降低，周 围组织胰岛素抵抗以及肝糖代谢异常。
• 主要病理特征是胰岛素分泌障碍和在肝脏，脂肪 组织和骨骼肌中的胰岛素抵抗，这些病理生理异 常将导致葡萄糖代谢失衡，血糖升高。
糖尿病动物模型概况
2013年6月7日
中国有9230万糖尿病患者
参考陈帅老师PPT
糖尿病
• 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不 足所致高血糖为特征的代谢紊乱。
• 糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关， 即众多器官的损害，功能障碍和功能衰竭，特别 是肾脏，眼，神经，心脏和血管。
• 目前糖尿病的定义是根据WHO/ADA标准，即有糖尿 病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L, 或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L,或在口服葡 萄糖耐量试验中，75无水葡萄糖负荷后2h的血浆 葡萄糖水平≥ 11.1mmol/L
C57BL/6-Ins2 Akita/JNju
编号 J003548 应用： • Ⅰ型糖尿病，非肥胖型糖尿病 • 胰岛移植 • 高血糖 • 血内胰岛素不足
• C57BL/6-Ins2Akita/JNju 非肥胖糖尿病模型， 无胰岛炎
• 携带人胰岛素前体基因，雄性比雌性严重 • Ins2 Akita杂合子：
胞因子的模型
• 注入完全佐剂的刚断奶的小鼠纯合子和用 小剂量链脲霉素治疗的前期糖尿病年轻♂， 行为与对照鼠(野生型、杂合子或NOD/Lt) 相似
SJL/JNju-Pde6brd1
• 编号 J000686 • 应用：1型糖尿病
织带肌营养不良 • 由于在细胞粘附分子(Ceacam1)中突变，
SJL/JNju小鼠可以抵抗小鼠肝炎病毒品系 的感染 • 可用作研究NOD/ShiLtJNju免疫缺陷的对照 品系
NOD/ShiLtJNju
编号 J001976 应用： • Ⅰ型糖尿病 • 高血糖 • 低胰岛素血症 • 伤口治愈不良 • 胰岛移植研究
NOD品系：
• 4-5周出现胰岛炎（与人类比较早），胰岛 周边出现淋巴细胞，随后大量白细胞（主 要为CD4+及CD8+ T细胞）进入整个胰岛， 最后β 细胞功能衰竭，出现糖尿病症状；
• 小鼠缺乏溶血补体，听力严重受损；
• 3月龄时已有严重的渐进性耳聋；
• 生活环境、健康状况和饮食对基因外显率 会产生强烈影响，由于♀症状产生较♂早 且发病率较♂高，因此应用更广泛
• MHC单元型对NOD小鼠感染糖尿病起主要作 用；
• 许多种细胞因子中的免疫缺陷和定向突变 已回交到了NOD/ShiLtJ的近交系背景上
• ♀在12周左右胰腺胰岛素下降明显（♂比 ♀迟几周），血糖水平上升到大于 250mg/dl；
• 在24-30周90%胰岛β 细胞被破坏， ♀更易 发展为糖尿病（90%）， ♂为50%-60%；
• NOD小鼠出现典型的糖尿病症状（高血糖， 糖尿，多渴，多尿），对酮酸中毒抵抗性 强，糖尿病发病后可存活2-4周，死于脱水 而非酮酸中毒
• 3-4周多饮，多尿，循序渐进的高胰岛素血症 并最终发展为高血糖；
• 谷胱甘肽转移酶在上皮细胞中表达水平上升； 12周产生渐进性视网膜异常。
• 可用于外源胰岛素的使用，用于移植实验。
NOD.129S2(B6)-Casp1tm1Sesh
Casp4del/LtJNju
• 编号 J004947 • 应用：Ⅰ型糖尿病 • 研究糖尿病导致的炎症过程中IL1和IL18细
2.残留的胰岛素分泌使动物延长 不给于胰岛素的存活时间
3.酮酸症及致死较少 4.相对便宜，容易制作
1.化学诱导动物模型稳定性差，因β细胞自 身修复诱导可逆，长期实验需检测β细胞 功能
2.化学诱导会损伤其他组织 3.数据不稳定，血糖会过高
1.避免有毒化学物质损伤其他器 官
2.评价人类因胰腺β细胞大量减 少引起的2型糖尿病
2.避免有毒化学物质损伤其他器 官
1.2型糖尿病模型为近交系，遗传稳定，发 病因基因决定，与人类发病机制复杂不同。 2.不易获得，成本较高 3.胰腺功能障碍动物会因酮酸症引起死亡
1.长时间的饮食诱导 2.非直接的饮食引基因正常动物起高血糖， 不适用于葡萄糖代谢参数筛选抗糖尿病药 物
1.选择性损伤胰腺β细胞，α细胞 正常
• 大约1岁时，SJL小鼠网状细胞肉瘤发生率 高，类似霍奇金病。特征：♂对多发性硬 化研究中实验性自身免疫性脑脊髓炎易感。
• 与集中易发生动脉粥样硬化主动脉损伤的 品系相比，给SJL小鼠喂动脉粥样硬化饮食 没有发生主动脉损伤。
其他Ⅰ型糖尿病模型： • HLA molecules , TCRs, CD4, or CD8 人
源化动物模型
• 研究自身免疫及移植
Ⅱ型糖尿病
自发突变Ⅱ型糖尿病模型
• BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/JNju(瘦素受体 缺乏)
• B6.BKS(D)-Leprdb/J Nju(瘦素受体缺乏) • B6.Cg-Lepob/J Nju(瘦素缺乏)
BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/JNju