ARB阻断 ARB阻断RAS系统，可否具备同样心血管益处? 阻断RAS系统 可否具备同样心血管益处? 系统，
非ACE途径
(例如:糜蛋白酶)
血管紧张素原 • • • • 收缩血管 细胞生长 钠/水储留 交感神经激活
肾素
血管紧张素I 血管紧张素II
AT1
ACE
醛固酮 咳嗽 血管性水肿 利益？
AT2
• 扩张血管
24个国家,931个中心,14,703位患者
加拿大: 加拿大 1092 美国: 美国 3964
欧洲: 欧洲 5163
俄国: 俄国 3135
巴西和 阿根廷 :848
南非: 南非 58
澳大利亚 /新西兰 新西兰: 新西兰 443
14564位患者(99.05%)检测生命体征
(第一年失访率0.4%,第二年失访率0.7%)
死亡率危险比
SAVE TRACE AIRE
三项研究的联合死亡率
缬沙坦可保 留卡托普利 99.6%的生 存利益
VALIANT
(归因分析)
0.5
利于有效药物
1
利于安慰剂
2
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349
VALIANT研究次要终点 VALIANT研究次要终点
卡托普利 (tid) (Cap)
Cap 6.25 mg Val 160 mg (bid) Val 80 mg Val 40 mg
缬沙坦 (bid) (Val)
Val 20 mg Cap 25 mg Val 40 mg Cap 50 mg (tid) Val 80 mg (bid)
联合用药
Cap 6.25 mg Val 20 mg
平均左室射血分数* (%) 肌酐 开始随机时间 (天)
*11,338位患者测量左室射血分数
66.6 31.9
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906
VALIANT研究对象 VALIANT研究对象-已经接受很好的基础治疗 研究对象既往史(%):
心梗后治疗中ACEI和ARB的地位 ACEI ARB
急性心梗仍然严重威胁生命
心室 重构 心室 扩大 心衰 终末期 心血管疾病 死亡
心梗
动脉粥样 硬化 危险 因素
美 国
• 每年有110万心梗新发病例(65万为首次发作,45万为复发心梗) • 每年有83万次心梗住院 • 每年死亡患者20万例 • 每29秒即发生1例心梗,每分钟即有1例患者死于心梗
VALIANT研究目的 VALIANT研究目的
VALIANT研究是针对ACEI的受益人群,即高风险心肌梗死患者 (SAVE/AIRE/TRACE)的死亡率研究. 研究证实下列观点是否成立: 缬沙坦较卡托普利更有效地提高生存率
在统计学等效性前提下
缬沙坦联用卡托普利较证实剂量的卡托普利更有效地提高证缬沙 坦是否“不亚于”卡托普利，即与卡托普利“疗效相当”
39.6 1.2 70.4 91.3
其他抗血小板药物 24.8 保钾利尿剂 其他利尿剂 他汀类药物
* 随机前停药
9.0 50.3 34.1
应用已得到证实的最大ACEI剂量 应用已得到证实的最大ACEI剂量
步骤I 步骤II 步骤III 步骤IV
Cap 50 mg (tid) Cap 25 mg Cap 12.5 mg
糖尿病 高血压 吸烟 23.1 55.2 31.7 基线用药(%): ACE-I* ARB* β受体阻滞剂 阿司匹林 既往心脏情况(%): 心肌梗死 心功能衰竭 卒中 冠状动脉 旁路移植术 经皮冠状 动脉介入术 27.9 14.8 6.1 7.0 7.3
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906
OPTIMAAL研究既未证实氯沙坦优于卡托普利,也未能 证实氯沙坦不劣于卡托普利
ARB急需新的证据证实对高危心梗患者的疗效 ARB急需新的证据证实对高危心梗患者的疗效
LVSD 或急性心衰
LVSD 和急性心衰
左心室功能损害程度
抗血小板药物 β-阻滞剂 他汀类药物 已证实疗效的ACE-I 氯沙坦 50mg qd 其他ARB? ACE-I和ARB? 醛固酮拮抗剂?
0.004
方案治疗患者群体
(n = 14,285)
0.002
非劣效性成立 缬沙坦优于卡托普利 卡托普利优于缬沙坦
非劣效性不成立
0.8
1
1.13
1.2
总死亡率—非劣效性检验
OPTIMAAL研究未能证实 OPTIMAAL研究未能证实ARB与ACEI作用相当 研究未能证实ARB与ACEI作用相当
P值 总死亡率:
SAVE/AIRE/TRACE
卡托普利是高危心梗后患者治疗的”金标准“ 卡托普利是高危心梗后患者治疗的”金标准“对照药物
有死亡率利益的心肌梗死研究
早期应用 GISSI 3 ISIS 4 Chinese-Cap 赖诺普利 卡托普利 卡托普利 SAVE AIRE TRACE 长期治疗 卡托普利 雷米普利 群多普利
中国急性心梗流行现状
心肌梗死每年新发病例
70 万例 40 万例
心肌梗死每年死亡病例
获得证据的高危心梗后患者的治疗药物
LVSD 或急性心衰
LVSD 和急性心衰
左心室功能损害程度
抗血小板药物 β-阻滞剂 他汀类药物 已证实疗效的ACE-I 醛固酮拮抗剂?
ACEI心肌梗死死亡率研究 ACEI心肌梗死死亡率研究
月
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349
非劣效性检验首次证实ARB与ACEI作用相当 非劣效性检验首次证实ARB与ACEI作用相当
危险比 (97.5%可信区间) 非劣效性 检验界值 P值 (非劣效性)
意向治疗患者群体
(n = 14,703)
VALIANT研究的结果和意义 VALIANT研究的结果和意义
--缬沙坦将成为急性心肌梗死后的一线用药 --缬沙坦将成为急性心肌梗死后的一线用药
内
容
心梗后治疗中ACEI和ARB的地位 心梗后治疗中ACEI和ARB的地位 VALIANT研究目的和试验设计 VALIANT研究目的和试验设计 VALIANT研究的主要结果 VALIANT研究的主要结果 VALIANT研究的临床意义 VALIANT研究的临床意义
Cap 12.5 mg Val 20 mg
3个月达到目标剂量
Am Heart J. 2000;140:727–734.
缬沙坦急性心肌梗死研究
研究的主要结果
VALIANT研究主要终点： VALIANT研究主要终点：总死亡率 研究主要终点
0.3 0.25
卡托普利 缬沙坦 卡托普利+缬沙坦
总死亡率
0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 6 缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 1.00； P = 0.982 缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726 12 18 24 30 36
卡托普利 50mg tid + 缬沙坦 80mg bid (n = 4885)
平均随访时间:24.7月 事件驱动
主要终点: 总死亡率 主要终点 次要终点: 心血管死亡、心肌梗死、心功能衰竭 次要终点 其他终点: 安全性和耐受性 其他终点
VALIANT研究中患者入选标准的考虑 VALIANT研究中患者入选标准的考虑
能否首次证实ARB与ACEI有相当的心脏保护 能否首次证实ARB与ACEI有相当的心脏保护? 有相当的心脏保护?
ACEI对心梗后患者的益处证据确凿,但仍然有很高的病 死率和病残率 心梗后ACEI治疗的患者尚不足50% OPTIMAAL研究未能证实ARB对心梗后患者的生存利益 OPTIMAAL ARB 与ACEI相当 其他ARB作用如何？是否优于或者相当于ACEI？ ACEI+ARB联合用药是否优于任一单药?
两项ARB-ACE-I直接与卡托普利比较的研究表明卡托普利组有较少 的死亡及主要心血管事件发生的趋势
用NOTES中6点 中 点
VALIANT研究患者基线特征 VALIANT研究患者基线特征-高危 研究患者基线特征平均年龄(年) 女性(%) 平均血压(mmHg) Killip 分级 (%) I II III IV 64.8 31.1 123/72 28.0 48.3 17.3 6.4 35.3 1.1 mg/dL 98µmol/L 4.9 溶栓 (%) 35.2 直接经皮冠状动脉 (%) 14.8 介入术(PCI) 心肌梗死后、随机之前进行的其他 PCI (%) 19.8 心肌梗死部位 (%) 前壁 59.4 下壁 34.4 心肌梗死分类 (%) Q波心肌梗死 非Q波心肌梗死
0.4
卡托普利 缬沙坦 卡托普利+缬沙坦
心血管死亡、心梗或心衰的发生率 心梗或心衰的发生率
0.3
0.2
0.1
缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 0.96； P = 0.198 缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 = 0.97； P= 0.369
VALsartan VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion iNfarcT
VALIANT--引人注目的大型临床研究 VALIANT--引人注目的大型临床研究
VALIANT--迄今最大规模的心肌梗死生存研究 VALIANT--迄今最大规模的心肌梗死生存研究
总 死 亡 率
0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 1 2 3 4