脂蛋白(a)代谢机制的研究进展[关键词] 脂蛋白；心脑血管病； lp(a)[中图分类号] r446.11+3[文献标识码] b[文章编号] 1005-0515（2011）-08-001-02随着脂蛋白(a)[1ipoprotein(a)，lp(a)]与心脑血管病等多种疾病的发生、发展关系的进一步确认，作为一种独立的特殊脂蛋白越来越受到医学界的广泛重视。
近十余年来，国内外专家对lp(a)合成、分解代谢机制进行了深入的研究，但目前仍然说法不一。
本文就其代谢机制综述如下：1 lp(a)的结构及分子生物学特点脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，lp(a)]，1963年由挪威遗传学家berg首先发现并命名。
lp(a)颗粒呈球状，由脂质和蛋白质两部分组成，中性脂质部分具有疏水性。
位于核心；外周包apobl00[apolipopmteinbl00，apobl00]和apo(a)[apobpo prvtcin(a)，apo(a)]组成的蛋白质复合物。
通常认为apo(a)的第36个kringle 4[kningle为一种与apo(a)结构相似的丹麦糕点名]中未配对的半胱氨酸残基与apol3100羧基端非特异的半胱氨酸残基以二硫键连接在一起。
另外，一些非共价键在维持lp(a)分子的稳定过程中也有一定的作用。
由于lpo(a)含有与ldl相同的apob100成分，所以曾被认为是ldl的遗传和抗原变异型[1]。
但lp(a)还含有apo(a),以apob100-apo(a)复合体形式包绕在脂质外部，具有水溶性和脂溶性双重性质。
lp(a)在泳动、密度、颗粒大小、分子量、免疫特点等均不同于ldl[2]因此lp(a)是血浆中一种独立的脂蛋白。
apo(a)为lp(a)的特有载脂蛋白，从很大程度上决定着lp(a)的性质和功能[3]。
人类apo(a)基因位于染色体6q2.6-2.7 基因族中。
apo(a)基因是人类突变最多的基因，与纤维蛋白溶解酶原(plg)、凝血因子ⅻ、巨噬细胞刺激因子等具有相同的基因位点。
apo(a)分子的多态性也由其30多个等位基因控制。
完整的apo(a)分子有若干个kningle结构，其多肽链由三个二硫键连接成三环结构。
apo(a)分子由一个kningle5和若干个kningle4构成。
后者有t1-t10种不同类型，其中t2型有3-40个拷贝。
lp(a)分子中，apo(a)与apobl00的分子数之比虽然为1:1，但其质量比却因t2拷贝数不同而各异。
apo(a)的异质性决定了lp(a)血浆浓度的变化，在apo(a)的分子量与lp(a)血浆浓度之间存在明显的负相关。
2 lp(a)的生理功能及相关疾病 lpp(a)的生理功能目前仍不是很清楚，有人用免疫杂交技术发现在受伤的组织中lp(a)含量增加，提示其可能有增强组织修复能力的功能。
apo(a)与plg结构的相似性决定了lp(a)除在脂质代谢中起作用外，还可能在凝血和纤溶系统中起一定作用。
这些也只是推测，lp(a)在正常生理条件下有没有作用还不能确认。
因为正常人的血lp(a)水平变化很大．有的人甚至缺如。
但他们并没出现任何相关疾病。
当前人们研究较多的是lp(a)的致病性，很多研究[4-5]都已证明血中lp(a)浓度增加与动脉粥样硬化、急性心肌梗塞、急性炎症、肾功能衰竭等多种疾病有着密切关系。
3 lp(a)的合成 lp(a)基因表达在胚胎早期即巳开始，出生后血浆lp(a)水平逐渐升高，至4-5岁后即稳定于一定水平，在健康人群中，血液中lp(a)的浓度是一个稳定的遗传标志，不受性别、年龄、饮食、理化因素及多种降脂药物影响。
但有种族差异，正常黑人血中lp(a)浓度大约是白人的两倍还多，但黑人的动脉粥样硬化及心脑血管病发病率却并不比白人高。
apo(a)的主要合成场所在肝脏，在人、狐狸、恒河猴的肝脏及肝癌hepg2细胞系中，均存在apo(a)mrna的表达，肝硬化患者血浆lp(a)浓度明显降低。
接受肝移植患者lp(a)表型总与供者一致，这些均支持肝脏为lp(a)的主要合成脏器。
庞金华等[6]也证实肾功能不全的患者由于血中蛋白减少，肝代偿性合成白蛋白的同时反应性生产lp(a)增加，是造成肾功能不全患者血中lp(a)较高的原因之一。
脂肪餐后，在密度<!.006g/l的脂蛋白中出现apo(a)，该脂蛋白中含有apob48、apoe，提示小肠可能是另一个生成lp(a)的部位。
肝细胞合成apo(a)后，在内质网和高尔基体加工成熟，并分泌至细胞外，多数研究认为apo(a)在血循环中与ldi颗粒迅速组装成完整的lp(a)分子[7]。
影响血浆中lp(a)浓度的因素很多。
其中主要有apo(a)的基因型、肝脏合成apo(a)速度及lp(a)的代谢速率，某些激素也有一定作用。
尚有很多报道证实lp(a)是急性时相反应蛋白(acute phase reactant，apr)之一，在许多疾病急性发作期，如急性心肌梗死、外科创伤、急性脑卒中等病症，lp(a)浓度会升高，1-2个月后恢复正常。
4 lp(a)的分解代谢人体内的lp(a)是一种独立的危险因子，血循环中的lp(a)主要有两种代谢途径：首先是经纤维母细胞、巨噬细胞等吞噬、积聚形成泡沫细胞，进而成为动脉粥样硬化的病理因素。
目前比较公认的途径有：①lp(a)经ldl受体途径代谢；②lp(a)经巨噬细胞清道夫受体及vldl[very low-density lipoprotein，vldl.]受体途径；③lp(a)经asgpr[asialoglycoprotein receptor，asgpr.]由肝脏代谢途径；其次则是，lp(a)本身或其经一些相关酶的作用形成小一些的片段再经肾脏排出体外即经肾脏代谢途径。
4.1 lp(a)经细胞吞噬、降解途径4.1.1 lp(a)经ldl受体途径代谢由于lp(a)具有同ldl相似的结构，因此人们首先想到其可能通过ldl受体途径进行代谢。
家族性高胆固醇血症病人为先天性ldl受体基因缺陷，造成高胆固醇血症。
utermann[8]的研究证明这些病人血浆ldl含量是正常人的2-3倍，血lp(a)浓度也相应增高，说明低密度脂蛋白受体缺陷会影响lp(a)的浓度。
andreas n等[9]在体外对表达megalin/gp330受体而缺乏ldl受体相关蛋白的鼠胚胎细胞进行研究发现，作为ldl受体家族成员的mcgalin/gp330受体具有介导细胞获取和降解lp(a)的能力。
另外，jianglin fan等[10]，通过杂交ldl受体基因缺失却表达人类apo(a)基因的兔子获得了apo(a)+/0,ldl+/-和apo(a)+/0,ldl-/-两个实验组。
以正常ldl受体功能的免子为正常对照组。
相比较后发现，在lp(a)生成量相同的情况下，实验组血中lp(a)浓度明显升高，且apo(a)+/0，ldl-/-组较apo(a)+/0，ldi+/-组升高的更为显著。
因此说明ldl受体功能的缺失会导致血中lp(a)聚集即ldl受体可能参与了血中lp(a)的代谢。
九十年代末期，正当人们对ldl受体参与lp(a)代谢过程研究如火如荼的时候，有些人却对此提出了质疑。
我国科学家li bh等[11]对猴肝细胞膜表面的真lp(a)受体和ldl受体进行了westernblot6ng发现lp(a)受体为300kd而ldl受体为185kd。
因此两种受体是不同的受体，并认为lp(a)具有本身的代谢途径。
有人对家族性高胆固醇血症患者的lp(a)和ldl代谢率进行研究发现，这种患者的ldl代谢率明显降低而lp(a)的代谢率改变没有显著性差异。
由此说明ldl受体不直接参与lp(a)的代谢[12]。
然而fless[13]经大量研究发现，在4℃条件下。
lp(a)同ldl受体的亲和力与ldl差不多并且50倍量的ldl可以抑制lp(a)与ldl受体结合率的63％。
而在37℃条件下，ldl与其受体结合率是lp(a)的6倍，lp(a)与ldl受体结合明显降低。
他认为在4℃时lp(a)可通过ldl，受体途径进行代谢，而在37℃时lp(a)发生降解不再依赖ldl受体途径进行代谢。
另外，体内存在着同型半胱氨酸或者其它酶类等物质，可以使连接apo(a)和apobl00的二硫键发生断裂，产生的类似ldl结构会与ldl受体结合进行代谢。
因此，可以说ldl 受体可能直接或间接的参与了部分真lp(a)的代谢过程。
4.1.2 lp(a)经巨噬细胞清道夫受体及vldl受体途径在动脉粥样硬化形成过程中，过量负载胆固醇和胆固醇酯的巨噬细胞在动脉粥样斑块形成的各个阶段都扮演着重要角色[14]。
在泡沫细胞形成过程中，巨噬细胞对动脉内膜下致动脉粥样硬化脂蛋白的大量吞噬是关键性因素[15]。
林春榕等[16]经生物素一亲和素一酶联法测定不同浓度生物素标记的天然及氧化型lp(a)与小鼠腹腔巨噬细胞表面的结合量。
发现lp(a)能与巨噬细胞表面特异性结合，并促使细胞对其吞噬、降解；且巨噬细胞对氧化型lp(a)的结合、摄取量显著增加。
而天然型却能以一定的亲和力、可饱和的与巨噬细胞表面结合。
这可能因为lp(a)所含特征性的apo(a)是一种高度糖基化的载脂蛋白，分子中含较多的唾液酸等使其表现出较强的电负性[17]，能被巨噬细胞表面消道夫受体特异性识别（清道夫受体是巨噬细胞表面主要的消除受体，配体多为阴离子化合物）。
lp(a)经氧化修饰后，其结构、生物学特性发生改变，电负性增强，这可能也是其与巨噬细胞表面特异性结合显著增加的主要原因。
巨噬细胞除具有清道夫受体外还表达vldl受体。
vldl受体也属于ldl受体家族，主要表达在心脏、骨骼肌、脑、巨噬细胞表面等[18]。
有研究证明表达vldl受体的细胞介导lp(a)内吞，导致其在溶酶体内降解。
而且通过抑制实验发现此过程主要是lp(a)所含有的apo(a)介导的。
由于巨噬细胞表达vldl受体，可以通过此途径使脂蛋白在细胞内聚集[19]。
4.1.3 lp(a)经asgpr由肝脏代谢途径 lp(a)与ldl相比，其分子中多糖的含量比ldl高，其中已糖和氨基已糖均比ldl高3倍，唾液酸含量高6倍之多[20]。
根据结构与功能之间的关系，脂蛋白中的多糖在脂蛋白代谢中可能起重要的作用。
有研究报导，在动脉粥样硬化血管壁上不仅发现氧化的ldl，而且发现大量去唾液酸ldl。
去唾液酸ldl在致动脉粥样硬化中扮演着重要作用[21]。
那么去唾液酸lp(a)又会有怎样的作用呢?沃兴德等[22]实验发现，当lp(a)去唾液酸后，在肝脏中摄入的量明显增高，比天然lp(a)高11倍之多，而在血中的lp(a)浓度却降低了54.26％，可见lp(a)去唾液酸后在体内的分解代谢明显加快。