生物药物的非临床安全性评价
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? Nucleic acid derived ? siRNA ? Oligonucleotides ? Gene therapies
? Other ? Cell-based therapies ? Vaccines ? Blood and tissue products
Yeast
CHO cells E. Coli
的生物药物，在毒理学研究中评价安全药理 学终点是重要的
生物药物的特别关注点：
?生殖毒性
?如果药理活性只有在非人的灵长类动物出现： ?1. 可以在一般毒性研究中观察生育力终点和 生殖器官毒性，如生殖周期和病理组织学检 查。 ?2. 如果需要进行围生期和出生后毒性研究， 则可以在猴子观察胚体-胎体发育毒性，一 般考虑将这两个阶段合并起来进行观察。
– 刺激产生抗药抗体（ADA）和抗人抗体 – 刺激其他效应功能——如细胞因子，补体，溶血
? 免疫系统识别药物为异物，从而产生针对药物的抗体 ? 结合性ADA——几乎没有影响 ? 清除抗体——增加药物清除，减少组织的分布 ? 中和ADA——降低药物的药理活性 ? 维持性ADA——降低药物清除，延长半减期 ? 与内源性蛋白的交叉反应性ADA——抑制或者改变药物的功能
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生物药物
? 一般把通过基因工程、细胞工程、蛋白质 工程、DNA 重组技术或其他生物技术生产 出来的药物叫做生物药物
? 利用微生物、细胞组织、动物毒素、寄生 虫等一些生物体作为原始材料，通过生物 化学技术和生物工程工艺获得的具有生物 活性的中间产物或制剂
生物药物的分类
? Protein derived ? Recombinant and fusion proteins ? Enzyme replacement therapies ? Cytokines ? Monoclonal antibodies and derivatives ? Peptides (hormone and other)
生物药物的安全性评价特殊性
药物研发的安全性评价 - 循序渐进
安全评估试验 – 基本试验
生物药物与小分子化药的安全性评价策 略有何不同？
总的基本框架是一致的 ? 特别需要考虑的问题
?选择最相近的动物物种进行研究 ?组织交叉反应性 ?细胞因子释放 ?免疫原性 ?表遗传（非遗传毒性）致癌 ?新的用药技术的安全性问题
– Antisense therapy – RNAi – Aptamers
– Tissue engineering – Stem cell therapy
生物药物的特别关注点：
?安全药理学： ?ICH S6: “在合适的动物模型观察可能的非
预期药理活性是非常重要的。 ?一般用猴子度特异性受体靶点
? 在这29个药物中，有10个进行了转基因动物模型或者2 年的啮齿类致癌试验。主要是多肽激素和生长因子
生物药物的特别关注点：
? 组织交叉反应性 ? 抗体及相关产品对于人和动物组织的免疫组化标记模式 ? 主要是针对单克隆抗体和一些相产品进行检测，目的 是为了了解靶分布或者可能的靶器官
? 目前针对这些研究的价值性还存在一定的争议 ? 会出现非特异性阳性的染色 ? 染色与体内观察到的效应或者预期效应的关联度不高
?根据ICH指导原则，如S6, M3, S9，实验应当包括
剂量的选择 确定潜在的毒性靶器官及可复性研究 确定预测毒性的指标在临床上是可以监测的 风险性交流
– Recombinant proteins
– Peptides
– Monoclonal antibodies
– Vaccines – Gene therapy – Lipoproteins
生物药物的特别关注点：
? 致癌性 ?ICH S6 对于生物药物，标准的致癌试验不 适用于其评价，但是有关致癌可能性的产品 特异性的评估还是需要根据以下方面来考虑 进行的。
–临床用药时间 –病人的特征 –产品的生物学活性
致癌试验模式
特征
小分子化药
生物药物
模式
标准试验
个案原则
2-年大鼠 & 小鼠实验 啮齿类动物试验
Structural Complexity of Biopharmaceuticals
Biopharmaceuticals Complement Small Molecules in Accessing Target Repertoires
Attribute
Intervention Point Biopharmaceuticals Small molecules
体外/体内细胞增殖试验
策略
法规需求 , ICH S1
科学需求 , ICH S6
观察效应
遗传毒性和表遗传毒性作用
非遗传毒性（表遗传）作用
与人类风险的关联
有争议的
需要更多的数据 /经验
? 生物药物致癌性试验
? 潜在的致癌性表遗传机制：增强细胞增殖、器官增生、 干扰激素分泌、减少细胞凋亡和免疫抑制
? 目前登记的80个生物药物中有29个评估了致癌性或者体 内/体外试验观察的生长促进效应
? 细胞因子释放
? 对于某些产品推荐使用体外实验，确定引起细胞 因子释放或者细胞因子风暴的可能性
? 如果产品与细胞表面的受体结合并且具有激动剂 活性时，该实验很重要
? 挑战 实验条件的一致性或者稳定性
– 结果的解释以及与人的相关性
生物药物的特别关注点：
? 免疫原性 ? 许多生物药物在动物和人类具有免疫原性的风险
Intracellular
±
++
Ligand-Receptor
++
+
Cell-Cell
++
±
Cell-Matrix
++
±
生物药物的特点（区别于化药）
? ( 1) 空间结构很复杂致使结构确定存在不完整性 ? ( 2) 生理结构差异导致生物活性差异 ? ( 3) 生物药物受体广泛决定其具有多功能性 ? ( 4) 生物药物是异源性大分子，具有免疫原性