2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略
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2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。

大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。

会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。

NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状
多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。

随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。

目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。

80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。

尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。

而且，随着复发次数的增多，复发间隙会
越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。

数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。

因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。

图1
根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。

一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。

结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。

另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。

图2
图3 NO.2首次复发治疗原则及推荐
如果患者复发时处于维持治疗阶段，根据患者耐受情况，选用以不同于维持治疗药物作为基础的治疗方案。

如果患者复发时未处于维持阶段，根据患者耐受情况，选择不同的三药联合方案（图4）。

图4
根据中国多发性骨髓瘤诊疗指南推荐，对于可以耐受的患者，选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达雷妥尤单抗的3-4药联合方案；对于具备移植条件的患者，可序贯ASCT治疗；如果患者6个月内复发，应尽量换用不同作用机制的药物。

糜教授表示，在治疗选择有限的情况下，为患者制定合适的治疗方案是临床面临的重要挑战。

2020年NCCN指南对于复发/难治骨髓瘤的治疗推荐有三药方案与两药方案（图5）。

糜教授推荐三药方案，通过不同机制的药物进行联合治疗，抑制肿瘤细胞的发展。

2020中国多发性骨髓瘤诊治指南也推
荐了多种三药联合方案作为复发/难治骨髓瘤治疗的选择。

糜教授强调，选用三药联合方案时，还需要根据患者的不同情况选择不同的用药方案。

图5
接下来，糜教授通过最新的临床研究，介绍了几个目前治疗骨髓瘤的新药。

达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的IgGκ单克隆抗体，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis，ADCP）以及补体依赖的细胞毒性作用（Complement Dependent Cytotoxicity，CDC）引起肿瘤细胞的凋亡。

如图6所示，该研究为探索达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松对比硼替佐米+地塞米松的III期临床研究。

结果显示，达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松的PFS明显优于硼替佐米+地塞米松（16.7个月vs 7.1个月）。

图6
伊沙佐米是一种新型口服蛋白酶体抑制剂。

糜教授表示，伊沙佐米更适合老年患者，2.3mg伊沙佐米联合10mg来那度胺用于80岁以上患者效果佳，患者可耐受。

如图7所示，该研究为探索伊沙佐米+来那度胺+地塞米松对比来那度胺+地塞米松治疗复发难治患者的III期
临床研究。

结果显示，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松和来那度胺+地塞米松方案相比，患者中位PFS延长5.9个月（20.6 个月vs 14.7个月）。

图7
泊马度胺为新一代免疫调节剂，前期研究显示其与硼替佐米和地塞米松联合具有令人鼓舞的疗效。

如图8所示，该研究为泊马度胺+硼替佐米+地塞米松对比硼替佐米+地塞米松治疗复发难治患者的III期临床研究。

结果显示，泊马度胺+硼替佐米+地塞米松和硼替佐米+地塞米松相比，患者中位PFS延长4.1个月（11.2个月vs 7.1个月）。

同时，进一步分析显示，即使对于来那度胺耐药的患者，选用泊马度胺依然可以获得显著的生存获益。

图8
自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植的患者仍具有不可替代的地位。

如图9所示，一项来自丹麦、芬兰、挪威和瑞典的回顾性研究评估了首次复发后进行二次移植与其他治疗方式的疗效。

该研究共纳入564名一线接受移植后复发的患者，他们分为三组，分别接受传统化疗、新药治疗以及新药或传统化疗后序贯二次移植，观察终点为三组患者的总生存期。

结果表明，ASCT后首次复发的患者，接受二次移植的生存获益更大。

图9
NO.3多次复发治疗原则及推荐
对于多次复发的患者，治疗应该以提高患者的生活质量为主要目标，并且在此基础上让患者尽可能获得最大程度的缓解。

糜教授在这里提出了三点建议。

对于多次复发的患者，首先应该推荐患者进入合适的临床试验，尤其是CAR-T。

其次，患者可换用不同作用机制的药物进行治疗。

另外，对于伴有浆细胞瘤的复发患者，建议使用含有细胞毒性药物的多药联合方案。

BCMA是理想的MM免疫治疗靶点。

B细胞成熟抗原（BCMA/TNFRSF17/CD269）是TNFR超家族的一种跨膜蛋白，在骨髓恶性浆细胞的表面异常过表达。

BCMA与可诱导增殖的同源配体APRIL结合，通过传递维持骨髓浆细胞存活的信号，促进恶性肿瘤细
胞的野蛮生长、凋亡逃逸。

目前国内外靶向BCMA的嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞疗法的相关数据如图10所示。

图10
最后，糜教授做出总结：多发性骨髓瘤作为一种具有复发特征的进展性肿瘤，绝大部分患者都需要接受后线治疗。

回顾性分析显示，生化复发预后明显好于临床复发。

首次复发治疗目标是获得最大程度缓解，可选用3-4药的联合方案，含有达雷妥尤单抗、泊马度胺等药物的方案显示出了良好的治疗效果。

多线复发的治疗目标是在改善生活质量的基础上尽可能获得最大程度缓解，各种新药的联合方案正在积极探索中，CAR-T细胞疗法的前景可观。