高危
化疗
内分泌治疗
化疗 疗
内分泌治
化疗
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内分泌治疗的分类
非药物治疗 手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢
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药物治疗
根据其作用机制可分为三类： 1、选择性雌激素受体调变剂（ SERMs） ——与雌激素竞争激素受体 2、芳香化酶抑制剂（AIs ） ——减少体内雌激素的浓度。 3、卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓度。
乳腺癌的内分泌治疗
乳腺癌流行病学
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为全球第 二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。欧美国家 发病率最高。 我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向 西方转变，以及性行为及生殖模式的改变， 乳癌的发病率在逐年提高。 5％有遗传因素， BRCA1基因突变携带女 性的终身危险率：
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卵巢切除以及卵巢抑制
辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经 过了近60年后的1947年方首次在一项随 机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗 效。 卵巢抑制
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‘诺雷得’ 3.6mg用于绝经前病人的联合分 析
ZIPP：‘Zoladex’ in Premenopausal Patients ‘诺雷得’ 3.6mg/28天 共2年
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关于绝经定义的几个注意事项：
1、正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无 法判断是否停经。 2、辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判 断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止 排卵或无月经，但卵巢功能可能正常或恢复正常。 3、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶 抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑进行有效的 卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或 连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处 于绝经后状态。
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Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103. Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64. Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359. Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24.
另外还包括： ４．雌激素 ５．雄激素 ６．孕酮类药物
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乳腺癌内分泌药物治疗作用机理
下丘脑 LHRH 垂体 FSH 卵巢/睾丸 LH 肾上腺 LHRH类似物
雄激素
芳香化酶抑制剂
雌激素
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三苯氧胺
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内分泌治疗所致副作用
生理
内分泌治疗
性功能障碍 排尿困难 潮热 认知行为异常
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乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素
月经状况 ER、PR TNM 分化程度 pS-2 阳性内分泌治疗敏感 CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不 敏感
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2005年St Gallen术后复发风险
危险度 转移淋巴结 低危
阴性
判断要点 其他
同时具备以下5条：标本中病灶大小（pT） ≤2cm、分级1级、瘤周脉管未见癌侵犯、 Her2基因没有过表达或扩增、年龄≥35岁 具备以下5条之一：标本中病灶大小（pT） ＞2cm、分级2-3级、瘤周脉管见癌侵犯、 Her2基因过表达或扩增、年龄＜35岁 未见Her2基因过表达和扩增
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卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）
AI v TAM具有统计学意义上的确切优 势。 由于AI作用机制，不适合绝经前使用。 卵巢去势治疗后，使用AI可否取得与 常规绝经后妇女用药相同的疗效？
这在理论上不存在疑问。但是确切效果仍需临 床进一步验证。
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第一个证实TAM辅助治疗疗效的试验由NATO （Nolvadex Adjuvant Trial Organization）于1983 年发表。 1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为 观察组及TAM治疗组（20mg/d，共2年），中位 随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能 使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
比较标准治疗中加或不加 ‘诺雷得’ 3.6mg
DFS显著改善 (HR=0.80 [95% CI 0.70–0.92]; p<0.001)
总体生存显著改善 (HR=0.82 [95% CI 0.67–0.99]; p=0.04) 对侧乳腺癌发生率显著降低 (HR=0.60 [95% CI 0.35–1.00]; p=0.05)
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绝经前乳腺癌的内分泌治疗
三苯氧胺（TAM） 卵巢去势 卵巢去势联合TAM 卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）
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以TAM为代表的选择性雌激素受体调节剂
41％
ER(+) TAM 5年 ER(?)
复发率
15年 20％ER(?)
事实上 没有其他的乳腺癌治疗方法 可以象内分泌治疗这样 在取得长期 显著获益的同时 副作用温和
0.0 0 暴露人群 无诺雷得治疗 诺雷得治疗
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4 6 8 随机后随访时间 (年) 877 893 486 501 178 198
10
12
1356 1354
1216 1214
33 37
0 0 23
Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press
ZIPP: 结果
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34％
死亡率
3-7-16
41%
34%
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从各数据可以看出，TAM不但对改善 无疾病生存有效，同时改善了死亡率。 TAM对各年龄组均有显著疗效，而且 相互之间疗效差别不大。 他莫昔芬可以减少39％ 的ER(+)患者 对侧复发风险.
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在2005年的资料显示TAM会增加血栓性疾 病和子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导 致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统 计学意义。 另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血 管性疾病，特别是心血管性疾病的发病率， 同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该 影响未达到统计学意义。 推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水 平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤 的同时，“顺带”有长期的心血管保护作用。
情绪
长远问题： 不育 骨质疏松 心血管意外
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关于绝经有几条明确的定义：
1、双侧卵巢切除术后； 2、年龄≥60岁； 停经≥ 12个月， 没有接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗 3、年龄＜60岁 FSH及雌二醇水平 在绝经后范围 正在接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗，导致停经
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中位随访时间5.5年
无事件生存 比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
无事件生存率 (EFS)
诺雷得 对照组
HR 0.80; 95% CI 0.70, 0.92; p=0.002
0.0 0 暴露人群 无诺雷得治疗 诺雷德治疗
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2
4 8 10 6 Time since randomisation (years) 702 772 381 418 134 156 22 31
Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103. Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–S33, Abstr P64. 21 Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press
12
1356 1354
1062 1108
0 0
ONC-0612-20-13 HR, 风险比; CI, 可信区间
Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press 22
总生存率
中位随访时间5.5年
生存比例 1.0 诺雷得 对照组
0.8
0.6 0.4 0.2
HR 0.81; 95% CI 0.67, 0.99; p=0.038
40岁，20％； 50岁，51％；
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70岁87％
2
其他非遗传因素主要包括：
月经初潮早 晚育 绝经晚 饮食：高脂肪、高蛋白质，绝经后体重增加 乳腺良性疾病史 替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素
替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年 乳癌的危险率增高8％，单用雌激素的为1％。
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INT0101试验
蒽环类化疗
化疗＋戈舍瑞林 没有优势
9.6年随访
1503名 淋巴结阳性 ER（＋） 绝经前患者
化疗＋5年戈舍瑞林
化疗＋戈舍瑞林＋TAM
化疗＋戈舍瑞林＋TAM DFS 明显改善 OS 无显著意义
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在这个试验中一个潜在的长远的趋势对于 40岁以前的患者化疗后加戈舍瑞林治疗 （卵巢抑制治疗）可能是有意的。 ？一个重要的问题： 化疗＋TAM在这个试验中没有提到？ 但这个结果被Oxford 研究的TAM对增加化 疗的意义中被补充。
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绝经后乳腺癌的内分泌治疗