图 5 2008 年美国处于临床试验的生物技术药物 的分布图（按产品类型分）
4.3 企业是生物技术药物研究开发主体
• 生物技术药物开发最大的研发费用来自企 业，
• 2007 年，全球最大的 14 家制药公司，每家 公司的 R&D 投入都在 30 ~ 80 亿美元。
• 而纯粹的制药企业用于研发的费用都占其 销售额的 15% ~ 20%，
• 相似地，日本只有 2 种批准上市但还未在美国和欧盟上市的生 物技术药物，它们是basic fibroblast growth factor（bFGF）和 anti-IL-6 R基因工程单克隆抗体（tocilizumab，商品名 Actemra， Roche 公司开发，适应症为治疗类风湿关节炎）。bFGF 由于其 潜在的致瘤性也许不可能在美国和欧盟上市，而 anti-IL-6 R 基 因工程单克隆抗体已在美国完成了 III 期临床试验，预计2009 年 就可在美国批准上市。
• 美国制药产业 R&D 投入最大、增长最快， 因而美国拥有大型制药公司也最多。
5 结语
• 生物制药产业是二十一世纪发展前景最诱人的产业之一，
• 尽管我国在生物制药领域起步不晚，但不可否认，我国 生物制药产业与美国等发达国家相比，差距越来越大。
• 纵观全球生物制药产业，经历了两次跨越式发展阶段，
• 第一发展阶段从 1982年重组胰岛素问世至 1997 年 GCSF 成为第一个年销售额超过 10 亿美元的生物技术药物， 这个阶段主要是 EPO、G-CSF、INF-α 等细胞因子类产品， 这些产品在 1994 ~ 1997 年生物制药产业第一发展阶段 的后期已从快速增长期进入平稳发展期，全球生物制药 产业都面临发展后劲不足的局面，年销售额一直徘徊在 100 亿美元左右。
• 2008 年尽管有“全球金融危机”影响，生物 制药市场仍将突破 900 亿美元。
5 结语
• 我国较好地抓住了生物制药起步发展的机会，EPO、 G-CSF、INF-α，IL-2 等产品在 1990 年代中期都获准 上市[7]，稍微落后于美国，几乎与欧洲同步。
• 但是，我国却没有抓住以治疗性抗体为代表的生物 制药第二个黄金发展阶段，大部分生物制药企业陷 入了严重亏损状态。
4 生物技术药物的研究开发
• 根据美国制药协会公布的有关资料 （），2008 年处于各期临床 试验的在研生物技术药物有 633 种（包括 申请新适应症的已批准上市的药物，或同 时进行多种疾病治疗的临床试验药物）， 这些产品代表了今后 5 年全球生物制药的 主要发展方向。
图 4 2008 年美国处于临床试验的生物技术药物 的分布图（按适应症分）
• ②心脑血管疾病方面，目前溶栓治疗急性心肌梗死使用最多的药物是基因工 程 t-PA 及其突变体 TNK-tPA和 rPA；
• ③糖尿病治疗方面，治疗糖尿病最有效和销量最大的药物是基因重组的胰岛 素及其突变体；
• ④自身免疫疾病治疗方面，治疗类风湿关节炎、银屑病等自身免疫疾病最有 效和销量最大的药物是anti-TNFα 的抗体类药物如 Enbrel、Remicade 和Humira 等；
5 结语
• 1997 年后，随着 Rituxan、Remicade、 Herceptin和 Enbrel 等治疗性抗体相继批准上市， 生物制药产业进入了第二个快速发展阶段，增 长速度已连续10 年保持在 15% ~ 33%，成为发 展最快的高技术产业之一（图 1）。
• 2007 年基因工程药物的销售额已达到 840 亿 美元，
a) 资料来源王军志生物技术药物质量控制基本原则及ICH6新进展 见: 基因治疗相关产品质量标准、检测技术建立及安全性评价研讨会论文汇编 (国家“ 863”重大课题—“ 生物技术目标产品质量标准和检测技术平台研究” 和
“ 临床前安全评价关键技术及平台研究”) ,014一026, 2004, 中国北京
1 基因工程药物在制药产业中的地位
• 突出的疗效即社会效益。 • 遗传性疾病， 如粘多糖病、Gaucher’s 病、法布莱氏病、囊性纤维化
等只有使用基因重组的生物技术药物如Aldurazyme、Naglazyme、 Cerezyme、Fabrazyme、Pulmozyme 才能得到治疗，而没有其他替代 疗法； • 遗传性疾病——血友病的治疗除了使用来源极其有限的血源性凝血因 子外，大多依靠已批准上市的凝血因子 VII/VIII/IX（商品名分别为 NovoSeven、ReFacto 和 BeneFix）。 • 在治疗和控制人类面临的癌症、心脑血管疾病、糖尿病、自身免疫疾 病和传染性疾病等 5 大疾病方面，基因工程药物都发挥了巨大作用，
1 基因工程药物在制药产业中的地位
• ①癌症治疗方面，目前全球销量最大的 4 种肿瘤治疗药物如治疗非霍奇金淋 巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan、治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin、治 疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 以及治疗肺癌、乳腺癌和结直肠 癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 都是年销售额超过 40 亿美元的基因工程蛋白药物；
全球生物制药产业概况
前言
• 以基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的，源 自生物体内的，用于体内诊断、治疗或预防的生物 技术药物。
• 从 1982 年第一个新生物技术药物---基因重组人胰岛 素上市至今，约有 100 余种产品。
• 在治疗肾性贫血、白细胞减少、癌症、器官移植排 斥、类风湿关节炎、糖尿病、矮小症、心肌梗死、 乙肝、丙肝、多发性硬皮病、不孕症、粘多糖病、 Gaucher’s 病、法布莱氏病、囊性纤维化、血友病、 银屑病和脓毒症等这些以往难以医治的疾病中发挥 了重要甚至不可替代的作用。
• 我们唯有在“卡住我国生物制药行业喉咙”的动物 细胞培养技术上有较大突破，在治疗性抗体药物的 研发和生产上有较大发展，才可能在“钻石铺满地” 的生物制药产业中把握机会，实现生物制药的又快 又好的跨越式发展。
• 截止至 2008 年 12 月 31 日，FDA 共批准了 99 种生 物技术药物（基因工程药物或基于单克隆抗体的药 物）上市，
• 2007 年共有 29 种生物技术药物的销售额超过了 10 亿美元，即有 30%的生物技术药物是“重磅炸弹”
• 包括生物技术药物在内，2007年全球只有 110 种药 物的年销售额超过了 10 亿美元，也就是说，虽然非 生物技术药物有上万种，而年销售额大于 10 亿美元 的非生物技术药物只有 80 种，重磅炸弹的比例不到 1%
3 美、欧、日等国家批准上市的生物技术药物
• 几乎所有重要的基因工程药物都是美国 FDA首先批准上市的， 到目前为止，欧盟只有 4 种批准上市的产品在美国未上市，它 们是 TNF-α、agalsidase-α、EPO-β 和 PTH，而除了 TNF-α 外，其 余 3 种产品功能完全相同的异构体都已在美国上市，美国批准 上市的相应产品是 agalsidase -β（Fabrazyme）、EPO-α （EPOGEN）和 PTH（1-34）（FORTEO）。
• 到 2007 年为止，年销售额超过 1 亿美元的基因工程 药物有 56 种，总产值约 835 亿美元，占全球生物制 药市场的 99.5% 以上，从市场角度看，这 56 种基因 工程药物产品代表了生物制药产业的全部。
图 3 2007 年销售额最高的 6 大类生物技术药物（这 6 大类 生物技术药物占整个生物制药市场的 75 2007 年销售额超过 40 亿美金的“超级重磅炸弹” 药物有 16 种，基因工程蛋白质药物就占据 7 种，而 其中基因工程抗体类药物就有 5 种，分别是：治疗 类风湿关节炎的 anti-TNFα 抗体 Enbrel、Remicade， 治疗 B 细胞淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan，治疗 乳腺癌的 anti-EGFR II 抗体Herceptin，以及抗肿瘤血 管形成的 anti-VEGF 抗体Avastin
• ⑤传染性疾病防治方面，生物技术药物在预防和控制传染性疾病尤其是病毒 性传染病方面发挥了巨大作用，如抗病毒的干扰素，预防乙型肝炎、天花、 脊髓灰质炎等传染病的疫苗等，都是生物技术药物。
图 1 全球生物制药（基因工程药物） 市场的增长曲线
图 2 基因工程药物在全球制药产业 中的市场份额
2 基因工程药物的市场