• 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌 肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖 输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才 能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素 功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升 高，出现2型糖尿病。
胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用
• 通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对 葡萄糖的合成。
胰岛素抵抗 • 胰岛素敏感性降低
IR 的 病 因
遗传因素
基因突变（＜ 10%） 胰岛素受体 GLUT4 信号传导障碍 常 见 型 （＞ 90%） 未定
IR
环境因素
少动 饮食（高脂、高热） 吸烟 肥胖 老龄 妊娠 药物 血糖↑
胰岛素的作用机制
-细 胞 胰 岛 素
细胞膜
葡萄糖
细胞内酶、
蛋白质、 RNA、 DNA的
胰岛素抵抗和代谢综合征
温州医学院附属第一医院
内分泌代谢疾病科郑景晨
胰岛素抵抗 - 是多种代谢和心血管疾病的主要病因
.
2型糖尿病
• 胰岛素抵抗 • B细胞功能减退
糖尿病的自然病程
IG T
显性糖尿
病
胰岛素抵抗 肝糖生成
4 —7 年
内源性胰岛素
餐后血糖 空腹血糖
内源性胰岛素
大血管
微血管
“诊 断 糖 尿 病 ”
胰岛素受体
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
底物磷酸化
胰岛素释放 抗脂解 脂肪酸合成 离子转运
氨基酸摄取 DNA合 成
葡萄糖摄取
糖氧化 糖原合成
蛋白质合成 抗凋亡 基因表达
胰岛素受体后抵抗
shc
IR S
G RB-2
P I-3 K
Ras SOS
细胞内信号复合 体组装
顺式、反式作用因子 基因表达
PEPCK
糖原异生 肝脏、肾脏
GLUT4 易位
A d a p te d from : G ro o p . E tio lo g y o f n o n -in su lin -d e p e n d e n t dia b e te s m e llitu s. Horm one Res. 1997;22:131-156
• 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发 病机制中的两大要素，贯穿于2型糖尿病发生 发展的始终。
突变。
IR Ss 抵 抗
IR S 1-4基 因 突 变 Ala513 → Pro G ly819 → Arg G ly972 → Ary Ary1221 → Cys
IR S -1 K O (IR S -1-1-) 小鼠模型
— PI -3k 活 性 ↓ — IG T — 肌 肉 、 脂 肪 、 IR — IG F-1 抵 抗 ， 生 长 滞 顿
Clinical Diabetes Volum e 18, Num ber 2, 2000
2型 糖 尿 病 的 发 展
胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病
30%
5 0 -1 0 0 %
50%
2型 糖 尿 病
50%
7 0 -1 5 0 %
40%
IG T
70%
150%
10%
糖代谢受损
100%
100%
正常血糖代谢
合成
介质 与 /或
磷酸化作用
K ruszynska Y, O lefsky JM . J Invest M ed. 1996;44:413-428
遗传因素
• GluT-4的活性改变。 • 胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2
基因突变。 • 糖原合成酶 • 蛋白磷酸酶调节亚单位： P1 3—激酶基因
亚 细 胞 及 分 子 水 平 的 IR
胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗 胰 岛 素 受 体 后 水 平 抵 抗 :占 90%以 上
胰岛素受体前抵抗
• 胰岛素抗体
• 胰岛素分子结构异常 • 胰岛素降解加速 • 胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素
胰岛素作用：受体后事件 （ IR S 下 游 ）
• 促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨 骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外 周组织葡萄糖摄取量的1％。胰岛素刺激葡 萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上 的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。
胰岛素抵抗概念
胰岛素敏感性 • 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力
– 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 – 抑制葡萄糖生成: 肝脏
肝脏组织中胰岛素作用的缺陷
• 2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。 • 空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加
所致。
性激素
• 雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗： (1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对 胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降 低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成； (4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性 下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。
• 胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸 化和己糖激酶Ⅱ的表达均同样下降。
脂肪组织中胰岛素作用的缺陷
• 游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展 中起了很重要的作用。
• FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖 异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮 抗胰岛素作用。
• 这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此 糖尿病也被人称为“糖脂病”。
细胞内组件的效 能
葡萄糖摄取 糖原合成
生物作用
骨骼肌、脂肪组织、心脏
胰岛素作用：受体后抵抗 （胰岛素底物功能↓）
胰岛素刺激糖原转运
胰岛素
P I3 ,4 ,5 P
P I3 ,4 ,5 P
λ /ζ
IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降
组 织 器 官 水 平 的 IR表 现
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂 肪 /生 酮 ↑ 糖异生↑糖酵解↑ NO↓ ， 内 皮 素 ↑
骨骼肌中胰岛素作用的缺陷
• 已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是 因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作 用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。
• 胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推 测胰岛素抵抗在于受体后水平。
胰岛素灵敏度 (m o l / m i n / k g l e a n m a s s )
胰岛素敏感性与向心性肥胖
S1 中计算肥胖部位的变量
部位
R2 值
中心腹部
0 .8 0
躯干部
0 .6 0
所有非腹部
0 .4 4
手臂
0 .3 0
腿
0 .1 0
% 中心腹部脂肪
C arey D G et al. D iabetes, 1996;45:633-638