2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541*E-mail:he1208@Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1531的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发.1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1).1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于75%.Scheme 11.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环1988年, Hosmane 等[22]报道由2-氨基烟碱腈与原甲酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3).1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中.Scheme 22001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性.1532有 机 化 学 V ol. 25, 20052003年, Wang 等[26,27]从取代2-氨基烟碱腈制备膦亚胺10, 10与异氰酸酯作用后生成碳二亚胺11, 后者在 极温和的条件下与氨气关环得到化合物12, 收率普遍在80%以上. 该方法具有反应条件温和、步骤少而高效的特点(Scheme 3).Scheme 31.1.3 由氨基吡啶甲酸酯关环.1962年, Bernetti 等[28]报道氨基吡啶甲酸酯与胍反应一步制得吡啶并嘧啶类化合物13, 收率为42% (Eq.5).2004年, Ding 等[29,30]发现氮杂Wittig 反应是制备杂环化合物的一种简易高效的方法, 其步骤如下: 由氨基吡啶酯14出发制得膦亚胺15, 然后与异氰酸酯反应得碳二亚胺16, 后者于室温条件在催化剂作用下即可与各种胺及酚发生成环反应, 从而制备出吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物17 (Scheme 4), 用该方法可在较短的时间内获得大量的化合物, 收率一般为60%～90%, 从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前提条件.Scheme 41.2 从嘧啶环出发嘧啶环上C-5位具有亲核性, 它能进攻许多亲电试剂如α,β-不饱和酮(醛)中的亲电碳原子, 亦可与活泼的亚甲基化合物及其前体, 富电子烯胺和亚苄基Meldrum 物. 此外, C-5位被取代的化合物亦多有报道能与相应化合物生成目标产物. 本小节主要以嘧啶环上C-5位是否被取代为划分依据来叙述一下该类化合物的合成. 1.2.1 C-5位未被取代的嘧啶环出发 1.2.1.1 与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物反应.1976年, Wawzonek 等[31]研究了酸或碱催化下的6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(18)与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物的反应, 发现在碱如NaOEt 的催化下能得到收率较高(5%～53%)且副产物较少的关环产物19, 而酸催化则收率较低(Eq. 6).Quiroga 等[32]在1992年亦报道过此类反应如(Scheme 5)所示, 氩气保护下, 氨基嘧啶与α,β-不饱和酮形成的中间体20在沸腾的DMF 中反应, 生成不饱和关环产物21, 经进一步氧化得到饱和关环产物22, 收率在58%～70%之间. 同时, 若无氩气保护反应, 则先生成21与22的混合产物, 经长时间反应后21能转化得到纯的产物22, 收率大于80%.Scheme 51996年, Gordeev [33]应用组合化学的方法, 在Wang 或Saarin 树脂固相中, 采用SPS [34] (split and pool pro-tecol for combinatorial synthesis)方法, 将6-氨基尿嘧啶(23)与13C 标记的苯亚甲基β-酮酯树脂24进行环缩合反No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1533应, 得到产物25 (Scheme 6), 通过HPLC 定量检测发现其纯度为70%～100%, 大部分粗产物纯度均大于90%. 这是首次报道运用组合化学方法制备吡啶并嘧啶类化合物, 该方法为制备大量吡啶并嘧啶类化合物并进而筛选具有优良生物活性的先导体提供了先例和基础.Scheme 62000年, Srivastava 等[35]采用取代吡喃酮26在KOH 催化下, 与6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(27)成环生成7-芳 基-5-氰甲基-1,3-二甲基-2,4-二氧代吡啶并[2,3-d ]嘧啶 (28) (Scheme 7). 该反应的特点是具有很好的选择性, 反应条件温和, 原料易得, 收率在65%～80%之间.Scheme 72002年, Quiroga 等[36]研究了在无水乙醇中6-氨基-嘧啶-4-酮(29)与α,β-不饱和烯酮化合物的前体Mannich 碱3-二甲基氨基丙酰苯盐酸盐(30)的环缩合反应, 得到收率中等、区位选择性较高的7-芳基吡啶并[2,3-d ]嘧啶31 (Scheme 8).Scheme 82002年, Kuwada 等[37]通过6-氨基尿嘧啶与β-甲磺酰丙烯醛在酸性条件下亦合成得到了吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物32, 这是迄今唯一的用不饱和醛为原料制备吡啶并嘧啶类化合物的报道, 并且预示着醛类化合物在制备类似目标分子中有极大的应用前途(Eq. 7).2003年, Mont [38]采用微波法将α,β-不饱和酯, 脒33和丙二腈或氰乙酸甲酯三组份一并反应, 采用对微波吸收率最强的甲醇作溶剂, 得到高收率的吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物34 (Eq. 8). 与此对照, 经典的用乙醇作溶剂的加热反应收率则较低甚至得不到产物、或者产物难于分离且反应时间太长. 该方法突出的反应了微波反应制备此类化合物的良好应用前景.1534有 机 化 学 V ol. 25, 20051.2.1.2 与炔酮反应2001年, Bagles [39]报道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮(35)与丁炔酮在室温或60 ℃时经Michael 加成再环化脱水, 通过一步或两步反应能合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶(36), 产品不需进一步纯化, 而且步骤少, 区域选择性好(Scheme 9), 收率可达到96%以上, 纯度大于95%, 该方法是一种新的合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物极为有效的方法.Scheme 91.2.1.3 与苄基Meldrum 酸反应1996年, Martin 等[40]报道氨基嘧啶酮37与取代芳亚 甲基Meldrum 酸38在乙酸中回流反应一步制得吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物39, 产率中等且易于提纯(Scheme10).Scheme 101997年, Quiroga 等[41]采用6-氨基-嘧啶-4-酮(40)与苯亚甲基Meldrum 酸41在硝基苯中回流数小时, 经开环、关环, 合成了一系列5-芳基-3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4,7-二酮(52) (Scheme 11). 它的作用机理是: 化合物加成后脱去一分子CO 2与一分子丙酮而关环. 以上两种方法报道的类似文献较多, 亦多有可取之处, 但所需条件大都比较苛刻或者步骤繁多, 在此仅作为一类合成方法提出.Scheme 111.2.1.4 与苄基丙二腈反应1996年, Bhuyan 等[42]采用强的亲电试剂芳亚甲基丙二腈(43)与尿嘧啶发生Michael 加成反应, 一步生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物44 (Eq. 9).此类反应亦是制备吡啶并嘧啶类化合物的常用方法. 1998年, Quiroga 等[43]也曾采用尿嘧啶与α,β-不饱和芳亚甲基丙二腈衍生物发生Michael 加成反应, 再进行关环得到相似产物45, 收率普遍在70%以上(Scheme 12).2002年, Nasr 等[44]报道从6-氨基-1,2,3,4-四氢-2,4-嘧啶二酮(46)、芳香醛、丙二腈三组分反应获得重要的吡啶并嘧啶中间体47, 再与甲酸或异氰酸酯反应而得到三原稠杂环化合物48, 49. 该反应实际上也是氨基嘧No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1535Scheme 12啶酮与苄基丙二腈反应的另一种形式(Scheme 13).Scheme 131.2.1.5 与β-二醛反应2003年, Rosowsky[45]报道了一类新的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物50, 对刚地弓形虫[Toxoplasma gondii 简称T. g)等HIV 致病细菌的二氢叶酸还原酶具有抑制作用, 可用于治疗或预防艾滋病感染者. 制备方法是: 由2,4,6-三氨基嘧啶(51)为起始原料, 与溴丙二醛反应关环, 再与新戊酸酐(Pivalic anhydride, Piv 2O)反应得到中间体52保护氨基, 最后在催化剂作用下与芳甲基氯化锌(arylmethylzinc chloride)偶合, 水解去保护基得到产物50 (Scheme 14). 该方法的特点是总收率不高, 但所需原料均可商业提供, 从原料到产物只有四步, 易于通过平行反应形成化合物库.Scheme 14该方法早期也有大量报道, 如1983年, Taylor 等[46]采用2,4-二氨基-1H -嘧啶-6-酮(53)与三甲醛基甲烷制备类似产物54, 收率77% (Eq. 10).1996年, Gangjee [47]曾采用该方法制备出一种对二氢叶酸还原酶(DHFR)具有良好抑制活性的化合物55 (Eq. 11).1.2.2 从C-5位取代的嘧啶环出发.1988年, Prajapati 等[48]在研究尿嘧啶的成环反应时, 发现1,3-二甲基尿嘧啶(56)的噻吩基团与相邻的腈氧化物或亚硝氮羰基能发生分子内关环反应, 形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物57收率在75%～80%之间(Scheme 15).1997年, Connolly 等[49]发现氨基嘧啶醛与取代苯乙腈在碱性条件下能缩合成环, 并发现该类物质能有效抑制酪氨酸蛋白激酶及其受体, 通过高通量筛选得到的化合物58被认为是治疗癌症等增生性疾病的良好先导体(Scheme 16).1998年, Ojea 等[50]采用分子内热异构化将4-二烷基氨基-5-(2,2-二氰基烯基)嘧啶(59)在DMSO 中通过[1,5] 氢质子转移得到稠合的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物60,1536有 机 化 学 V ol. 25, 2005Scheme 15Scheme 16收率为57%～95% (Scheme 17), 该方法由于采用热异构化而具有一定的新颖性, 但应用于实际反应却较难操作或可控性不太好.Scheme 172003年, Kasparec 等[51]以嘧啶醛61为起始原料, 经与乙酸酐反应后, 氧化成砜, 再与胺反应制得三取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(62), 从原料出发得到产物的总收率为40%, 该方法亦是制备该类化合物较为传统的方法之一(Scheme 18).Scheme 181997年, 日本的Hirota 等[52]用6-氨基-5-硫醛基尿嘧啶(63)与富电子的烯胺64在温和条件下即可得到收率较高的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物65 (Scheme 19), 反应活性随烯胺的取代基增加而降低, 例如, 当R 1, R 2为 (CH 2)3时, 收率可达93%; 若R 1, R 2为位阻较大的Ph 时, 则无产物生成.Scheme 192000年, Bae 等[53]采用钯催化的带甲脒或乙脒的碘尿嘧啶66与取代烯烃或乙炔类化合物在DMF 中加热反应, 能有效的关环形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物67 (Scheme 20). 在碘尿嘧啶与取代乙炔类化合物反应中, 氯化锂的存在对于反应选择性起着关键性作用, 例如, 当LiCl 存在时, 67的收率为93%, 而产物68则几乎没有; 反之, 没有LiCl 时, 67与68的收率分别为67%与27%. 该方法首次将金属催化剂引入吡啶并嘧啶化合物No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1537Scheme 20的合成当中, 对于研究该类反应的选择性机理及实际应用方面均具有重要的参考价值.2003年, Bhuyan等[54]采用异唑并[3,4-d]嘧啶(69)与不饱和腈类化合物在催化剂三乙胺作用下, 一步生成具有生物活性的吡啶并[2,3-d]嘧啶氧化物70, 收率大于80% (Eq. 12).2 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成据文献[55]报道, N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有抑制人体内血小板聚集的作用. 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物作为N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮的结构类似物, 其优越的生物活性近年来也引起了研究者们的兴趣, 许多化合物被开发成了商品. 纵观文献报道的合成方法, 主要是以取代-2-氨基吡啶作为基本原料通过环化反应制得.2.1 邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合[56]见Eq. 13, 该反应由于其条件难以控制导致其应用受到很大局限.2.2 2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合[57]形成吡啶并嘧啶环的方法的应用十分广泛, 其通式见Eq. 14.1989年, Ye等[58]由化合物71作为合成子与相应的2-氨基吡啶反应生成吡啶氨基亚甲基丙二酸酯(72), 当加热至熔点后, 二噁烷环开环, 失去一分子丙酮, 再经脱羧, 成环, 得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物73 (Scheme 21).Scheme 211997年, Selic[59]利用从乙酰丙酮得到的活泼烯胺化合物2-[2,2-双(乙酰基)乙烯基]丁氨基-3-二甲基氨基-丙烯酸酯(74)作为合成子, 再与2-氨基取代吡啶环缩合, 也可顺利地得到一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物75 (Eq. 15).1538有机化学V ol. 25, 20052.3 2-氨基吡啶与取代乙酸乙酯缩合成环在早期的一些专利中[60], 大多是以2-氨基吡啶(76)与2-取代乙酰乙酸乙酯(77)在高温下反应成环得到相应的吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物, 但产率均不高, 约42%左右. 1980年, Bernath沿用这一方法, 并作了适当改进, 以聚磷酸为溶剂, 以三氯氧磷为催化剂加热关环得到产物78, 收率也有适当提高(Eq. 16).1987年, Roma等[61]报道利用Vilsmerier-Hack试剂79与2-氨基吡啶环化制备目标分子80, 但同时得到了相当的副产物81. 1990年, 亦有报道2-氨基吡啶与氰乙酸乙酯在高温高压条件下缩合成环[62], 得到化合物82 (Scheme 22).Scheme 22上述两反应虽能成功地得到目标分子, 但反应条件苛刻(高温高压)或者反应的区域选择性不强, 收率也不高. 2003年, Harriman等[62]提出了一个更为温和的反应方法. 该方法采用乙醇作溶剂, 室温反应即可得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物83 (Eq. 17). 在这个反应中, 吡啶环上的N先发生Michael加成, 然后在2-位氨基作用下形成内酰胺而得到目标产物, 吡啶环上无取代时收率可达98%以上, 而取代基越大则收率越低, 此外, 当R2为吸电子基如三氟甲基时能大大提高反应收率, 而R2为甲基或酯基时收率下降到小于5%. 2.4 2-氨基吡啶与邻位取代炔基苯异氰酸酯缩合成环利用异氰酸酯84与膦亚胺或胺类化合物反应, 生成碳二亚胺85或脲86, 经加热与邻位取代炔基反应而关环得化合物87[63] (Scheme 23).Scheme 233 吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成和前两类吡啶并嘧啶衍生物相比, 有关吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成报道相对较少, 其生物活性主要表现为药理学活性. 由于这类化合物人们研究较少, 其合成方法也有一定的局限性, 从该类化合物的合成原料出发, 主要分为如下几种.3.1 由4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应[64]见Scheme 24.Scheme 24No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展15393.2 由4-氨基-3-氰基吡啶化合物关环1995年, Thompson[65]报道用原甲酸三乙酯对4-氨基-3-氰基吡啶化合物89关环, 制得吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物90. 该化合物对于离体的EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶具有显著的抑制活性(IC50＝0.008 nmol/L) (Scheme 25).Scheme 25与上类似, 4-氨基-3-酰胺基吡啶亦可与原甲酸三乙酯反应得到吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物91[66] (Eq. 18).此外, 4-氨基-3-氰基吡啶类化合物92亦可与脲类化合物关环制得产物93, 该物质是一种新的GABA (γ-氨基丁酸)脑受体的选择性抑制剂[67](Scheme 26).Scheme 263.3 由四氢吡啶酮出发反应关环1992年, Bernath等[68]报道用四氢吡啶酮酯94与取代甲脒反应制得吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物95 (Scheme 27).Pauline[69]等用硫脲96与α-溴代酮97作用, 再用四氢吡啶酮98缩合, 得到取代噻唑基四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物99, 可用于治疗白血病症, 抑制血小板聚集等(Scheme 28).Scheme 27Scheme 283.4 由4-甲氧基喹啉-3-甲醛与乙酰胺反应关环1975年, Hull等[70]用醇钠催化下的4-甲氧基喹啉-3-甲醛(100)在热乙醇中与乙酰胺101反应, 经一系列转变, 制得稠合的吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物102 (Scheme 29).Scheme 293.5 由氨基或取代氨基吡啶甲酸酯关环1967年, Ismail等[71]报道由乙酰胺吡啶甲酸乙酯(103)在氨水或羟氨作用下顺利关环制得吡啶并[4,3-d]1540有 机 化 学 V ol. 25, 2005鲜有报道.目前, 有关吡啶并[4,3-d ]嘧啶类化合物的农药活性的研究报道很少, 为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究, 我们研究组对此类新型化合物的合成方法进行了研究. 2003年, 我们由氨基吡啶甲酸酯(105)经膦亚胺106制备碳二亚胺107, 后者在温和条件下在催化剂如醇钠或碳酸钾作用下与酚、胺等发生关环反应, 得到一系列新型的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物108, 该反应具有条件温和(室温下即可反应)、反应迅速、易于提纯、收率高等优点, 每步反应的收率均可达90%以上(Scheme 30).Scheme 303.6 由4-氨基-5-乙酰基关环2004年, 在对吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物的合成研究中, 我们发现含乙酰基的氰基吡啶胺109与原甲酸三乙酯作用生成脒110后, 再加入胺, 并不是如前所述(Eq. 2)与氰基关环而是与乙酰基关环, 进而得到一类结构新颖的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物111, 该反应最后一步的收率很高, 条件亦十分温和, 室温下即可反应(Scheme 31).4 结束语吡啶并嘧啶类化合物的合成方法众多, 在研究过程中, 新反应不断被发现, 许多具有高活性、高选择性的可作为医药或农药开发的新型化合物也不断被发现. 目前, 吡啶并嘧啶类化合物的合成与研究在国内外化学界均方兴未艾, 这是一个非常有意义且具有良好应用前景的课题. 相信在不久的将来, 吡啶并嘧啶类化合物将在Scheme 31我国有机合成研究领域以及相关的应用领域占有十分重要的地位.References1 Paul, B.; Lee, E. 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Chem. 2005, 25(12), 1508The reactions include Heck reaction, Kumada-Corriu reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Suzuki reaction, Ullmann reaction, C—N coupling, C—O coupling, C—P coupling, and C—S coupling.Progress in Synthesis of Pyridopyri-midine AnaloguesREN Qing-Yun; WANG, Tao; LIU, Jian- Chao; HE, Hong-Wu*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1530Recent advances in the synthesis of pyridopyrimidine analogues are reviewed in this article including pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[1,2-a]pyrimidine and pyrido[4,3-d]-pyrimidine analogues with 71 references.Chiral Sulfoxides by Biooxidation of Sul-fidesJIANG, Biao; HUANG, Hao; LUO, Jun; LI, Zu-Yi*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1542This review is mainly focused on the catalytic asymmetric biooxidation of sulfides to chiral sulfoxides. Two enzymatic approaches in the oxidation of organic sulfides to optically active sulfoxides are described based on the use of chloroperoxidase and cyclohexanone monooxygenase.Effect of Metal Chlorides on the Reduc-tion of α-Chloroacetophenones with So-dium BorohydrideWANG, Ming-Hui; WU, Jian-Ping; YANG, Li-Rong*; CHEN, Xin-ZhiChin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1548Metal chlorides such as calcium, lanthanum, magnesium, manganese and zinc chloride can efficiently improve specificity of the reduction of α-chloroacetophenone derivatives with sodium borohydride in methanol solution.。