Ｔ Ｍ ９ ］ （ Ｔ ｗ ｉ ｎ ｒ ｉ ｘ ） ， 用于免疫 １ ８岁以上的人群 ［ ， 采用 ０ 、 １ 、 ６
毒毒素结合域、 葡萄球菌肠毒素 Ｂ 、 重组 Ｆ １ Ｖ融合蛋 白、 重组 Ｐ Ａ蛋白皮内分点免疫恒河猴， 结果发现免疫 后具有良好的耐受性和血清学反应， 攻毒试验显示可 以完全保护抵抗上述 ４种相应的疾病。
？ Ｄ Ｔ ａ Ｐ Ｉ Ｐ Ｖ Ｈ ｉ ｂ Ｈ ｅ ｐ Ｂ （ Ｈ ｅ ｘ ａ ｖ ａ ｃ ） 在欧洲获准上市。临床 ３ ］ 研究的资料显示 ［ ， Ｄ Ｔ ａ Ｐ Ｉ Ｐ Ｖ Ｈ ｉ ｂ Ｈ ｅ ｐ Ｂ具有很好的耐
受性， 常见的副作用是局部红肿和低热。和其他包含 ａ Ｐ的疫苗相比具有相似的保护效果和抗体阳转率。六 联疫苗可以诱导免疫记忆， 在１ ２～ １ ８个月大时进行加 强免疫可产生 记 忆 反 应。和 免 疫 单 价 疫 苗 的 儿 童 相
１ ３ ］ Ｔ ｈ １ ／ Ｔ ｈ ２ ） 。Ｍ ｏ ｒ ｅ ｆ ｉ ｅ ｌ ｄ等 ［ 将重组 Ａ型肉 胞反应类型（
比较了进口和国产 Ｍ Ｍ Ｒ免疫
效果后发现， 麻疹、 风疹、 腮腺炎血凝抑制（ Ｈ Ｉ ） 抗体阳 ０ ％、 １ ０ ０ ％、 ８ ０ ％ 左右， 两组无明显差异， 转率分别为 ９ 疫苗接种后两组对象全身和局部反应轻微。 １ ． ３ 甲肝乙肝（ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＡ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＢ ， Ｈ ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ ） 联合疫苗 Ｈ ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ于 １ ９ ９ ６年在欧洲被批准， １ ９ ９ ７年在加 拿 大 被 批 准。 ２ ０ ０ １ 年， Ｆ Ｄ Ａ批准了 Ｈ ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ
１ ２ ］ 等［ 将炭疽上 清 吸 附 疫 苗 （ Ａ Ｖ Ｐ ） 、 炭疽亚单位疫苗
， 疫苗的免
疫原 性 和 安 全 性 良 好。 严 重 不 良 反 应 的 发 生 率 ＜ 百万支疫苗，常见的不良反应为发热、 皮疹、 热性 ０ ． ４ ／ 惊厥和关节炎 ／ 关节痛。免疫后可产生非常高的抗体 血清阳转率， 在美国和芬兰应用 Ｍ Ｍ Ｒ使这 ３种疾病的 发病率下降 ９ ９ ％以上。 ２ ０ ０ ５年， 麻疹 腮腺炎 风疹 水痘联合减毒活疫苗 （ Ｍ Ｍ Ｒ ｖ ａ ｒ ｉ ｃ ｅ ｌ ｌ ａ ， Ｍ Ｍ Ｒ Ｖ ） 在 美 国 上 市， 推荐 １ ２月 龄 至 １ ２岁儿童通过 ２剂次的免疫程序使用。 Ｇ ｉ ｌ ｌ ｅ ｔ 等 Ｍ Ｍ Ｒ Ｖ的使用可以增加 Ｖ ａ Ｖ的免疫覆盖率。 我国目前已有 Ｍ Ｍ Ｒ疫苗上市， ２ ０ ０ ８年被纳入国家 免疫规划范围。但由于供应不足， 仅部分省区实行免 费接种 Ｍ Ｍ Ｒ 。何奔等
１ ］ 。但随着越来 幅降低， 从而提高了人们的健康水平 ［
越多的疫苗被研制出来， 接种次数也随之增加。联合 疫苗的产生解决了这个问题， 联合疫苗的使用避免了 常规免疫的多次注射问题和可能随之而来的副作用， 减少了多次注射所带来的痛苦， 降低了接种和管理费 用， 从而增加免疫覆盖率和被免疫者的依从性。目前 上市的国产联合疫苗就有麻疹腮腺炎风疹联合减毒活 疫苗， 吸附百日咳白喉破伤风联合疫苗， 甲乙型肝炎联 合疫苗， 伤寒副伤寒甲、 乙联合疫苗等多种。本文从几 个代表性的联合疫苗的研究应用现状， 评价中特别需 要注意的问题， 以及发展前景等方面进行综述。
中国生物工程杂志 Ｃ ｈ ｉ ｎ ａＢ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ２ ０ ０ ９ ， ２ ９ （ １ １ ） ： ８ ９～ ９ ３ 檪檪殏 檪檪檪檪檪檪檪檪殏 檪檪殏
综 述
使用疫苗来预防传染性疾病改变了我们应对公共 卫生问题的方式。在许多国家， 行之有效的免疫计划 使得曾经广泛流行的传染性疾病的发病率和致死率大
１ 联合疫苗研究应用现状
１ ． １ 基 于 百 日 咳 白 喉 破伤风（ ｄ ｉ ｐ ｈ ｔ ｈ ｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｅ ｔ ａ ｎ ｕ ｓ ｐ ｅ ｒ ｔ ｕ ｓ ｓ ｉ ｓ ， Ｄ Ｔ Ｐ ） 三联疫苗的联合疫苗 １ ９ ４ ８年白喉（ Ｄ ） 和破伤风（ Ｔ ） 二联疫苗首先获得
９ ０
中国生物工程杂志 Ｃ ｈ ｉ ｎ ａＢ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ
使用。
Ｖ ｏ ｌ ． ２ ９Ｎ ｏ ． １ １２ ０ ０ ９
比， 免疫六联疫苗的儿童产生了较高的抗 Ｉ Ｐ Ｖ的抗体 滴度， 较低的抗 Ｈ ｉ ｂ和 Ｈ ｅ ｐ Ｂ组份的抗体滴度， 但这些 差异不具有显著性。六联疫苗的免疫效果达到甚至超 过了预先按照欧洲广泛使用的五价疫苗和乙肝疫苗而 Ｆ Ｄ Ａ ） 于２ ０ ０ ２ 定义的标准。美国食品药品监督管理局（ 年批准了五价的 Ｄ Ｔ ａ Ｐ Ｈ ｅ ｐ Ｂ Ｉ Ｐ Ｖ（ Ｐ ｅ ｄ ｉ ａ ｒ ｉ ｘ ） 上市， 在儿 童２ 、 ４ 、 ６月大时进行免疫。然而由于担心 Ｈ ｉ ｂ组分的 ２ ０ ０ ８年 Ｆ Ｄ Ａ才批准了五价的 Ｄ Ｔ ａ Ｐ 免疫原性被减弱， Ｉ Ｐ Ｖ／ Ｈ ｉ ｂ（ Ｐ ｅ ｎ ｔ ａ ｃ ｅ ｌ ） 上市
［ ６ ］
２ ｈ内自行恢复。 疼痛， 全身副反应以低热为主， 并在 ７ 免疫后 ７个月， 倍尔来福组和单价疫苗组相比阳转率、 保护率及几何平均滴度（ Ｇ Ｍ Ｔ ） 差异均无显著的统计学 意义。 １ ． ４ 其他联合疫苗 其他 Ｆ Ｄ Ａ 批准的联合疫苗有 Ｈ ｉ ｂ Ｈ ｅ ｐ Ｂ 、 Ａ Ｂ型 ３ 价流感疫苗， Ａ ． Ｃ ． Ｙ ．Ｗ１ ３ ５群脑膜炎球菌白喉类毒素 结合疫苗， 多价肺炎球菌疫苗， 五价轮状病毒疫苗等。 其他国内批准的联合疫苗则有 ２ ３价肺炎球菌多糖疫 苗， Ａ ． Ｃ ． Ｙ ．Ｗ１ ３ ５群脑膜炎球菌多糖疫苗， 伤寒、 副伤 寒甲、 乙联合疫苗等。 此外， ２ ０ ０ １年炭疽生物恐怖事件发生后， 一些科学 家考虑把预防生物战剂的疫苗进行联合， 以备紧急情 况下 可 以 通 过 单 次 免 疫 抵 抗 多 种 生 物 战 剂。 Ｇ ｒ ｉ ｆ ｆ ｉ ｎ
［ ８ ］ ［ ７ ］
研
Ｍ Ｒ Ｖ 的 免 疫 效 果 和 单 价 疫 苗 相 似， 并认为 究发现 Ｍ
（ ｒ Ｐ Ａ ） 、 委内瑞拉马脑炎疫苗（ Ｔ Ｃ ８ ３ ） 与鼠疫亚单位疫 苗（ ｒ Ｆ １＋ ｒ Ｖ ） 分别进行联合后免疫小鼠， 发现对鼠疫的 保护效果没有产生影响， 鼠疫亚单位疫苗与减毒活疫 苗联合后抗 Ｉ ｇ Ｇ １抗体显著减少， 抗Ｉ ｇ Ｇ ２ ａ 抗体显著增 加。说明将不同疫苗进行联合时必须要考虑 Ｔ辅助细
［ ４ ］
１ ０ ］ Ｊ ｏ ｉ ｎ ｅ ｓ 等［ 研究发现接种 Ｈ ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ产生的保护
ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ组针对 抗体滴度高于单价疫苗， 在第 ７月 Ｈ Ｈ ｅ ｐ Ａ 、 Ｈ ｅ ｐ Ｂ血清抗体阳转率为 ９ ９ ． ６ ％、 ９ ５ ． １ ％，单价 疫苗 则 为 ９ ９ ． ３ ％、 ９ ２ ． ２ ％。 安 全 性 评 价 显 示 接 种 Ｈ ｅ ｐ Ａ Ｈ ｅ ｐ Ｂ后， 丙氨酸转氨酶（ Ａ Ｌ Ｔ ） 和天冬氨酸转氨 酶（ Ａ Ｓ Ｔ ） 水平均未见升高， 常见的不良反应为注射部位 疼痛、 红肿等局部反应， 偶有头疼、 疲劳、 发热等全身反 应， 这些不良反应发生率和单价疫苗相比没有显著性 差异。 国内 北 京 科 兴 生 物 制 品 有 限 公 司 生 产 的 Ｈ ｅ ｐ Ａ
Ｍ Ｈ ｅ ｐ Ｂ （ 倍 尔 来 福Ｔ ） 已于 ２ ０ ０ ３年 获 准 上 市， 万宗举 １ １ ］ 等［ 研究发现接种倍尔来福后局部副反应主要为过性
。
我国北京天坛、 上海、 兰州、 长春、 成都和武汉生物 制品所都已研制成功 Ｄ Ｔ ａ Ｐ ，２ ０ ０ １年开始大规模使用， ２ ０ ０ ８年 Ｄ Ｔ ａ Ｐ被纳入国家免疫规划以取代 Ｄ Ｔ ｗ Ｐ ， 但目
中图分类号 Ｒ １ ８ ６ ｗ Ｐ ） 疫苗进行联合研 批准， 随后与灭活全细胞百日咳（ Ｄ Ｔ ｗ Ｐ ） 联合疫苗， 至今已有 制成功吸附全细胞百白破 （
２ ］ ５ ０多年的应用历史 ［ 。Ｄ Ｔ ｗ Ｐ对这三种病原体具有良
好的保护效果， 为预防百日咳、 白喉和破伤风的传播发 挥了重要的作用。但接种后可发生红肿、 局部硬结、 化 脓、 血管神 经 性 水 肿 等 局 部 反 应， 还可能发生全身发 热、 兴奋易怒、 呕吐、 厌食、 持续哭闹、 惊厥等全身反应。 关于 ｗ Ｐ副作用的担心促进了无细胞百日咳（ ａ Ｐ ） 疫苗 的发展， １ ９ ８ １年 日 本 学 者 首 先 研 制 了 无 细 胞 百 白 破 Ｄ Ｔ ａ Ｐ ） 联合疫苗。许多研究显示， ａ Ｐ和 ｗ Ｐ相比具有 （ 更好的安全性和耐受性， 同时具有相似的免疫原性和 效力。因而 Ｄ Ｔ ｗ Ｐ已逐渐被效果更好， 副作用更小的 Ｄ Ｔ ａ Ｐ所取代。 ２ ０世纪 ９ ０年代， 灭活脊髓灰质炎疫苗（ Ｉ Ｐ Ｖ ） 、 ｂ型 流感嗜血杆菌疫苗（ Ｈ ｉ ｂ ） 和乙肝疫苗（ Ｈ ｅ ｐ Ｂ ） 先后实现 Ｔ Ｐ疫 苗 的 联 合。在 此 基 础 上， ２ ０ ０ ０年 六 价 的 了与 Ｄ
５ ］ 前仍不能满足全部适龄儿童接种。刘大卫等 ［ 研究显
Ｔ ａ Ｐ和 Ｄ Ｔ ｗ Ｐ上市后均具有较好的预防接种安全 示Ｄ 性； 聚集性分析显示 Ｄ Ｔ ａ Ｐ安全性优于 Ｄ Ｔ ｗ Ｐ 。Ｄ Ｔ ａ Ｐ不 良反应以过敏反应为主， 且第 ４剂反应危险性高， Ｄ Ｔ ｗ Ｐ 则以无菌脓肿为主。 １ ． ２ 基于麻疹 风疹 腮腺炎三联减毒活疫苗（ ｍｅ ａ ｓ ｌ ｅ ｓ ， ＭＭＲ ） 的联合疫苗 ｍｕ ｍｐ ｓ ｒ ｕ ｂ ｅ ｌ ｌ ａ Ｍ Ｍ Ｒ最早于 １ ９ ７ １年在美国获得批准
收稿日期： ２ ０ ０ ９ ０ ２ ２ ７ 修回日期： ２ ０ ０ ９ ０ ９ ２ １ ８ ６ ３ ” 计划重大专项资助项目（ ２ ０ ０ ６ Ａ Ａ ０ ２ Ａ ２ ３ ２ ） 国家“ 电子信箱： ｃ ｈ ｅ ｎ ｗ ｅ ｉ ０ ２ ２ ６ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃ ｏ ｍ ． ｃ ｎ 通讯作者，