设计题总结 蔡桂萍 9号 1103501201（一）杂质检查设计题2道1.葡萄糖中铁盐的检查，规定铁盐的限度为0.001%，据此设计本药物中铁盐的检查方法。

答：（1）取样量：目视比色时以50ml 中含10~50μgFe 3+为宜，此范围内溶液的色泽梯度明显，易于区别，相当于标准铁溶液1~5ml 。

所以，如果取 2.0ml 标准铁溶液，根据SCV L =得取样量LCV S ==0g .200001.00.210106=⨯⨯-。

（2）检查方法：取本品2.0g ，置50ml 纳氏比色管中，加水20ml 溶解后，加硝酸3滴，缓缓煮沸5min ，放冷，加水稀释使成45ml ，加硫氰酸铵（30→100）3ml ，再加水适量稀释成50ml ，摇匀，如显色，与标准铁溶液（10μgFe 3+/ml ）2.0ml 用同一方法制成的对照液比较，不得更深。

2.葡萄糖中砷盐的检查，规定砷盐的限度为0.0001%，据此设计本药物中砷盐的检查方法。

答：（1）取样量：标准砷溶液（1μg As/ml ）Ch.P 制备标准砷斑采用2ml 标准砷溶液（相当于2μgAs ），所得砷斑清晰，否则，砷斑颜色过深或过浅。

所以，如果取2.0ml 标准铅溶液，根据SCV L =得取样量LCV S ==g 0.2000001.00.210106=⨯⨯-。

古蔡法（2）检查方法：检珅装置的准备：取60mg 醋酸铅棉花撕呈疏松状，每次少量，用细玻璃棒轻轻而均匀地装入导气管中，装管高度为60~80mm 。

用镊子取出一片溴化汞试纸（不可用手接触生成砷斑部分），置旋塞顶端平面上，盖住孔径，旋紧旋塞。

取本品2.0g 置检砷瓶中，加水5ml 溶解后，加稀硫酸5ml 与溴化钾溴试液0.5ml 置水浴上加热约20min ，使保持稍过量的溴存在；必要时，再补加溴化钾溴试液适量，并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml 与水适量使成28ml ，加碘化钾试液5ml 与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10min 后，加锌粒2g ，迅速将已置有醋酸铅棉花及溴化汞试纸的导气管密塞于瓶口上，并将检砷器置25~40℃水浴中反应45min ，取出溴化汞试纸，将生成的砷斑与定量标准砷斑溶液制成的标准砷斑比较，颜色不得更深。

标准砷斑的制备：精密量取标准砷溶液（1μg As/ml ）2ml ，置另一检砷器中，照上述方法，依法操作，即得标准砷斑。

（二）各论第一章阿司匹林、氯贝丁酯、对乙酰氨基酚设计题一、阿司匹林的设计：已知某药物结构式为：OOHCH3OO1、根据该药物的结构，分析其性质，设计合理的化学鉴别反应。

2、根据其结构特点，该药物可能产生何种特殊杂质？Ch.P.该特殊杂质检查采用何种方法？3、该药物可采用哪些方法进行含量测定？现行Ch.P.采用何种方法测定该药物及其制剂的含量？简述该法的原理，写出滴定所用滴定剂、试剂、指示终点的方法，计算滴定度（按滴定液浓度为0.1mol/L计算），并写出原料、片剂含量测定计算公式。

答：1、性质：①溶解性。

游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。

②酸性。

具游离羧基。

③水解性。

含酯键，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用水解定量消耗氢氧化钠的性质，酸碱滴定法测定含量；应检查因水解而引入的特殊杂质。

④具有潜在的酚羟基。

水解后可用FeCl3反应鉴别。

⑤光谱特征。

具有紫外和红外特征吸收，可用于鉴别。

2、鉴别：①水解反应；取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。

②与三氯化铁反应：取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。

③具有共轭体系，有紫外吸收，可用紫外分光光度法鉴别。

④有机物，有特殊的红外光谱，可用红外光谱法鉴别。

3、检查：杂质包括①未反应完全的水杨酸脱羧产生的苯酚，以及由苯酚发生其他副反应而产生的乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯等。

方法：检查溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物。

（这些杂质均不溶于碳酸钠试液，而含羧基的阿司匹林能溶解），故可由一定量阿司匹林在碳酸钠试液中溶解应澄清来控制上述杂质的限量。

②游离水杨酸:生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解都会产生游离水杨酸。

水杨酸不仅对人体有毒性，而且在空气中会被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。

Ch.P.方法：以1%冰醋酸甲醇溶液为溶剂制备阿司匹林供试品溶液，采用HPLC法检查。

4、含量测定： ①阿司匹林药物分子中含有游离羧基可采用直接酸碱滴定法含量测定；②有共轭体系，有紫外吸收，可用紫外分光光度法含量测定；③有机物制剂可用HPLC 法进行含量测定。

Ch.P.采用碱滴定液直接滴定测定阿司匹林的含量；采用RP-HPLC 法测定其制剂的含量。

直接酸碱滴定法:原理：阿司匹林药物分子中含有游离羧基，呈酸性，可采用碱滴定液测定含量。

反应式如下： COOH OCOCH 3+NaOH COONaOCOCH 3+H 2O滴定剂：氢氧化钠滴定液（0.1mol/L ）。

试剂：中性乙醇（对酚酞指示液显中性）作溶剂、酚酞指示剂。

指示终点：被滴定的溶液颜色有无色变为红色。

即每1ml 氢氧化钠滴定液相当于18.02mg 的阿司匹林。

计算公式：阿司匹林片剂： 计算公式：%100m m %⨯⨯⨯⨯⨯=标示量标示量D F V T二、氯贝丁酯的设计：已知某药物结构式为：O Cl CCOOC 2H 5CH 3CH 31、根据该药物的结构，分析其性质，设计合理的化学鉴别反应。

2、 根据其结构特点，该药物可能产生何种特殊杂质？Ch.P.该特殊杂质检查采用何种方法？3. 该药物可采用哪些方法进行含量测定？现行Ch.P.采用何种方法测定该药物及其制剂的含量？简述该法的原理，写出滴定所用滴定剂、试剂、指示终点的方法，计算滴定度（按滴定液浓度为0.1mol/L计算），并写出原料、注射液含量测定计算公式。

答：1、性质：①溶解性。

氯贝丁酯在有机溶剂中易溶，在水中几乎不溶。

②水解性。

氯贝丁酯结构中有酯键，在碱性溶液中易水解。

可用于含量测定。

③光谱特征。

含有共轭体系，具有紫外吸收；有特殊的红外光谱。

2、鉴别：①异羟肟酸铁反应：在碱性条件下与盐酸羟胺反应生成异羟肟酸盐，再在酸性条件下与三氯化铁反应，生成紫色的异羟肟酸铁配位化合物。

②氯贝丁酯结构中有共轭，有紫外吸收，可用紫外分光光度法鉴别。

③为有机物，有特殊的红外光谱，可用红外光谱法鉴别。

3、特殊杂质检查：特殊杂质包括①对氯酚（来源：原料残存、分解产生）。

Ch.P.方法：采用GC法检查，并规定限量为0.0025%。

②挥发性杂质（包括合成过程中引入的残留有机溶剂、其他酚类等）Ch.P.方法：采用GC法检查。

4、氯贝丁酯的含量测定：①氯贝丁酯具有酯结构，可采用水解后的滴定法测定含量；②有共轭体系，有紫外吸收，可用紫外分光光度法含量测定；③有机物制剂可用HPLC法进行含量测定。

Ch.P.采用两步滴定法测定氯贝丁酯及其胶囊的含量。

两步滴定法：原理：氯贝丁酯具有酯结构，可采用加减水解后的剩余滴定法测定含量，但合成过程中引入的酸性杂质会使测定结果偏高。

采用两步滴定法可以消除酸性杂质的干扰，即可先中和供试品中共存的酸性杂质，再采用水解后剩余滴定法测定含量。

反应式如下：Cl O CCH3CH3COOC2H5+NaOH△Cl O CCH3CH3COONa+C2H5OH NaOH+HCl NaOH+H2O滴定剂：①中和：氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）；②水解后的剩余滴定：氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）、盐酸滴定液（0.5mol/L）。

试剂：①中和：中性乙醇（对酚酞指示液显中性）作溶剂、酚酞指示剂。

②水解后的剩余滴定：酚酞指示剂。

指示终点：①中和：被滴定的溶液颜色有无色变为粉红色。

②水解后的剩余滴定：被滴定的溶液颜色有粉红色变为无色。

加入过量的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l），加热回流水解，生成对氯苯氧异丁酸钠和乙醇，成语的氢氧化钠用盐酸滴定液（0.5mol/l）滴定，并将滴定的结构用空白试验校正。

三、对乙酰氨基酚的设计已知某药物结构式为：1、根据该药物的结构，分析其性质，设计合理的化学鉴别反应。

2、根据其结构特点，该药物可能产生何种特殊杂质？Ch.P.该特殊杂质检查采用何种方法？3、该药物可采用哪些方法进行含量测定？现行Ch.P.采用何种方法测定该药物及其制剂的含量？简述该法的原理，写出滴定所用滴定剂、试剂、指示终点的方法，计算滴定度（按滴定液浓度为0.1mol/L计算），并写出原料含量测定计算公式。

1、鉴别：（1）①具有酰胺键，易水解，水解产物含有芳伯氨基，可进行重氮化偶合反应鉴别；②具有酚羟基，可以用于FeCl3反应鉴别；③水解产物乙酸可以与乙醇反应生成乙酸乙酯，有香味，可用于鉴别；（2）有共轭体系，可以用紫外鉴别；（3）为有机物，用红外光谱进行鉴别，HPLC对照法进行鉴别。

2、特殊杂质检查：主要为对氨基酚，Ch.P主要用HPLC来检测其杂质；3、含量测定：（1）①水解产物含有芳伯氨基，可以用亚硝酸钠滴定法来测定含量；②有紫外吸收，可以用紫外分光光度法来测定其含量；③可以用HPLC法来测定药物的含量。

（2）紫外分光光度法：①原理：该药物具有芳环，在0.4%氢氧化钠溶液中，于257nm处有最大的吸收；②操作要点：取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4 %氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0. 4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法在257nm的波长处测定吸光度，按C8H9NO2的吸收系数) 为715计算，即得。

（3）含量计算公式：1002505=100%715A m ⨯⨯⨯⨯含量（三）苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠设计题苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠的结构式如下。

根据它们的结构，设计合理的化学鉴别方法、杂质检查方法；《中国药典》采用哪种方法进行含量测定？简述方法的原理、注意事项，并写出含量计算公式。

司可巴比妥钠C C C O NON C SNaC 2H 5CH 3CH 2CH 2CHCH 3H 硫喷妥钠1、苯巴比妥：（1）结构特性：弱酸性；易水解；丙二酰脲母核：易与重金属离子(铜、银盐等呈色)； 苯环（与亚硝酸钠—硫酸的反应、甲醛-硫酸反应）。

（2）鉴别：①与亚硝酸钠—硫酸的反应：苯环的亚硝化反应。

（区别苯巴比妥）②与甲醛-硫酸反应：玫瑰红色产物， 区别苯巴比妥与其他巴比妥类药物。

③红外光谱法④丙二酰脲类的鉴别反应：与重金属离子反应（包括与银盐的反应和铜盐反应）〈1〉银盐反应：在碳酸钠试液 中振摇使溶解， 加入硝酸银试液 生成白色沉淀（二银盐），振摇沉淀即溶解（一银盐）；继续滴加硝酸银试液，沉淀不再溶解（二银盐）。