不良临床事件：指对病人和医生来说发生于临床的 任何不良情况。
严重事件：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、 持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相联系的 事件。
严重不良体验：提示药物的明显危险性、禁忌症、 不良反应或需加注意的任何体验。
非预期的不良体验：在性质、严重性 或频率等方面均未被指明的任何不良 体验。
ADR因果关系的评估
一旦临床上判断为药物不良情况，就应评 定其与药物之间的因果联系及其程度。 从下列七个步骤进行系统鉴别： 1. 复习有关出版的文献 2. 其它原因的鉴别（诊断、治疗引起、
或原有疾病的并发症） 3. 事件的时间顺序 4. 药物的浓度
5. 去激发（撤药）
可疑药物被鉴别后，应终止药物治疗或减 少剂量后评价反映的强度及持续时间。如果 停药后反应消失或减轻，则因果关系的可能 性大。
变态反应（Allergic effect） 药物刺激机体而发生的不 正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发 型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和迟发型（Ⅳ型）两类。
继发反应（Secondary effect） 由于药物的治疗作用所 引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。
特异性遗传素质反应（Idionsyncratic reaction） 指 少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。
6. 激发（暴露于药物）
除了反应严重的病例，对反应可能为剂量 相关性的，应尽量征得患者的同意后， 进行 激发试验， 或者慢慢地减少剂量。属于过敏 反应者， 可用皮肤试验来代替其它给药途径。 有些具有严重免疫反应的药物，再激发可能带 来更严重的后果，应避免用激发的方法。
7. 详细了解病人过去的有关反应
药品不良反应基本概念
副作用（Side effect） 是指在治疗剂量时出现的与治疗 目的无关的不适反应。
毒性作用（Toxic effect） 由于病人的个体差异，病理状 态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性 反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不 良反应
后遗反应（After effect） 指停药后血药浓度已降至有 效浓度以下，但生物效应仍存在。
不良事件或不良体验：使用某种药物期间出 现的任何不利的临床事件（包括偶发事 件），但该事件未必与药物有因果联系。
可疑不良反应：怀疑由药物引起的与防治 目的无关的任何有害反应，通常在未坑顶 因果关系之前， 药物不良反应均可视为 可疑不良反应。
非预期不良反应：性质和严重程度与文献标志或上 市批文不一致， 或者根据药物特性预料不到的 不良反应。
药物流行病学 pharmacoepidemiolgy
药物不良反应 Adverse Drug Reaction（ADR）
药物不良反应的定义
广义的定义：因用药引起的任何不良情 况。其中包括超剂量给药、意外给药、 蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用 所引起的各种不良后果。
WHO定义：在预防、诊断、治疗疾病或调 节生理机能过程中，给予正常只能感剂量 的药物时出现的任何有害的和与作用目的 无关的反应。包括副作用、毒性作用、后 遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗 传素质等。
3. 给药方法 给药途径（导致药物在体内的浓度不同、
药效不同、不良反应也有轻重之别） 给药间隔、时间 给药剂量、连续用药时间 体外配伍和给药速度
4. 药物相互作用 吸收过程的相互作用 竞争血浆蛋白的结合 代谢过程的相互作用 排泄过程的相互作用
个例药物不良反应的判断
应严格遵循临床医学的诊断步骤和思维方法， 注重调查研究和收集资料、分析综合与提出诊 断、反复实践与验证诊断。
评定标准： 7~10分
肯定
4~6分
很可能
1~3分
可能
≤0分
可疑
统计学分析方法
贝叶斯鉴别诊断法
泊松分布判断法
四、ADR的监测范围 1、我国ADR的报告范围
（1）、对上市5年以内的药品和列国 家重点监测的药品须报告其引起的所有可 疑不良反应。
（2）、对上市5年以上的药品主要报 告引起的严重、罕见和新的不良反应。
药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。 药物与血浆蛋白结合：药与血浆蛋白的结合减少时，血中游 离药浓度高、药效增加。 药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型ADR的原因之一。 药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在 肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADR。 肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生ADR。
美国FDA制定的程序系统
否
事件与药物的应用有时间联系吗？
因果关系不存在
是 撤药了吗？
是 撤药后事件减轻吗？
否 否
因果关系可能存在 因果关系可能存在
是
做过激发试验吗？
否
是否有同时存在的疾病
否
因果关系 可能存在
是
否
激发试验使反应加重了吗？
因果关系可能存在
是 因果关系非常可能
ADR的判断标准 中国卫生部ADR监察中心制定的原则：
ADR的判别诊断内容包括： 病因鉴别诊断：内因（免疫、遗传、代谢） 外因（环境、药物等） 病理形态诊断（病理解剖诊断） 病理生理诊断（功能诊断）
常用诊断方法：询问病史、体检、实验室检查以 及一些特殊诊断方法。
ADR判断的要点 1. 发生反应的潜伏期 2. 鉴别诊断：询问病史和用药史
是单种药物引起还是多种药物相互作用 患者原疾病引起的可能性 手术和诊断手段造成后果的可能性 治疗方法的可能影响 安慰剂反应的可能性 上述几项因素综合作用的可能性
三致作用（致癌、致畸和致突变）
药物相互作用导致的不良反应
是药物不良反应的主要部分，由于合并 用药引起的不良反应（同时或间隔一定时间 内使用两种或两种以上药物）机理复杂，药 理作用不能用单个药物的作用来解释， 而 是药物与药物、药物与机体共同作用的结果
虽然药商在药物说明书中会标出药物配伍禁 忌，但由于药物种类繁多，在临床试验中 无法全部进行试验，因此在实际应用中将 会出现各种各样的预想不到的不良反应， 所以应该加强上市后的监察。
五、我国ADR监测工作机构与 职责
我国2019年11月25日颁布实施《药品不良反应监测管理办 法》规定：
不良反应的分类
A型不良反应
由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。
特点：可以预测、发生率高、死亡率低。 过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤
药反应、继发反应、后遗小影、依赖性均属于A型 不良反应。
A型不良反应（量变型异常）的发病机理：
a. 药代动力学方面的原因
药物的吸收 ：如脂溶性药口服后在小肠吸收多，非脂溶 性药吸收的不完全。
1. 开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系 2. 可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型 3. 可疑ADR能否用并用药作用、病人的临床状况或其
它疗法的影响来解释。 4. 停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻 5. 再次接触同样药品后， 同样反应是否重新出现。
ADR5级判断参考表
标
准
3. 从多种药物中找出致病药：
从药物的鉴定、临床病理类 型的引证、排除法、去激发与再激发， 特殊试验方法着手。
不良情况
药物不良情况
药物不良反应
ADR的发现与判断程序
可疑ADR的发现与评价
为了提高ADR评价的质量，近年来应用一种详 细的单列病例报告，内容包括：
病例报告的鉴定、病人特征、反应、药物信息、 时间、对病例的综合评价分析、原始资料、报 告发送人资料。
2、WHO药品不良反应分类及报告范围 （1）分类：量变性异常（A类）；质变 性异常（B类）；药物相互作用引起的不良反 应；迟现性不良反应（“三致”作用） （2）报告范围：WHO监测中心要求医务 人员和药品生产与供应人员报告药品不良反应 应监测的范围主要为：未知的、严重的、罕见 的、异乎寻常的、不可预测的；医生认为值得 报告的；对新药则要求全面报告，不论该反应 是否已在说明书中注明。
B型不良反应
与正常药理作用完全无关的异常反 应，
特点：难于预测，用常规毒理学筛选 难于发现，发生率低，死亡率高。
特应性反应、变态反应、致癌、只致 畸属于此型不良反应。
B型不良反应（质变型异常）的发病机理
a.药物因素——药物有效成分的分解产物、杂质等
b.病人因素——特异性遗传因素
B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应， 一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但 死亡率高。大多数药物过敏反应，包括Ⅰ型（过敏性休克 型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或 坏死反应）、Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。
药物杂质： 如在青霉素的生产过程中，可 产生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它们是引起 过敏性休克的物质。
药物生产利用度改变
其它原因
2. 机体因素 种族差异
性别
年龄
病理状况（疾病可使机体生理状态发生一系 列的改变导致药物的吸收、结合、分布、转化、 排泄都发生改变）。
遗传因素（遗传因素对药物的影响有： 药 物代谢动力学缺陷，反映在药效学上的变 异、药物动力学的缺陷使机体对药物的反 应产生量和质的变异。
世界各个国家在引用药物不良反应监 测有关术语定义方面不尽相同，我们 可以通过种种对ADR的解释加深对药 物不良反应的认识和理解。
药物不良反应的临床表现、 特点与分类
过度作用：使用推荐剂量时出现的过强的药 理作用。是由于机体对药物的敏感性而引起 的（如降压药引起血压过低）。
首剂效应：反应较强烈类似过度反映， 多为 一过性。
+1 0
0
4.再次给药后ADR又重现吗
+2 -1 0
5.有其它原因曾在同一人身上引起此种ACE吗
–1 +2 0
6.给安慰剂后，此种AE会重复吗 7.血液或其他体液中此可疑药的水平会中毒吗