确证性试验
证实医疗器械产品的有效性和安全性
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举例
企业尚无药物支架批准上市，申报产品为企业首次拟 申请上市的药物支架产品，应进行探索性试验 企业已有药物支架批准上市，申报新的药物支架产品 上市时
产品中药物（包括采用新的衍生物）、涂层（成分、 比例等）与已批准产品相比发生改变 支架金属平台材料在中国境内首次应用于药物支架产 品 支架金属平台材料在中国境内非首次应用于药物支架 产品
临床试验方案 临床试验实施与管理 其他应注意的问题
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临床试验方案
临床试验目的 临床试验总体设计
探索性试验 确证性试验
临床试验评价指标及评价方法 临床试验样本量 临床试验随访时间 临床试验统计处理方法
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临床试验目的
评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性 不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗目的可能 不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也 可能不同 企业应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有 公认的医学文献资料支持
*
* Circ Cardiovasc Interv 2010 Jun 3(3) 257-66
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临床试验基本原则
冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药 品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其 他相关法律、法规的规定 知情同意 自愿 伦理 多中心
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临床试验基地
关于《国家药品临床研究基地目录》的通告（2004年4月5日，国 食药监械〔2004〕97号） 关于清理规章和规范性文件的公告国食药监法（[2007]153号） 该文件是配合《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管 理局第5号令）发布，对当时已符合国家食品药品监督管理局第 5 号令第21条“承担医疗器械临床试验的医疗机构”情况的说明。 此后，药品临床研究基地逐渐增加，机构名录以国家食品药品监 督管理局药物临床试验机构资格认定公告为准
Circulation 2001 ， 103 （ 23 ） ： 2816 J Am Coll Cardiol ， 2003 ， 41 （8）：1283
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支架平台
花纹设计：开环设计、闭环设计
开环设计
提高支架的轴向弯曲性，减少轴向缩短量 不利于药物在动脉壁的平均分配
金属覆盖率：10-20%（大多数）
磷酸胆碱（PC） ABT-57.8 （ Zotarolimus ） 西罗莫司 316L不锈钢 乙烯 - 醋酸乙烯共聚 物 钴铬合金 西罗莫司 苯乙烯-丁烯共聚物 316L不锈钢 316L不锈钢 316L不锈钢 西罗莫司 西罗莫司 紫杉醇 聚乳酸 PEVA/PBMS 无
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非劣效临床试验实施的一般步骤
境内产品
Firebird Firebird 2 爱克塞尔 Partner 垠艺 Tivoli BuMA 赛诺
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背景介绍
为了进一步规范该类产品的临床试验，并指导企业在 申请产品注册时临床试验资料的准备工作，我中心结 合境内、外冠状动脉药物洗脱支架临床试验的特点及 申报现状，在总结多年技术审评实际情况的基础上， 参考相关文献资料，组织起草了《冠脉药物洗脱支架 临床试验基本要求》 该要求经多次网上征求意见和专家会反复讨论、修改 后，最终形成了《冠状动脉药物洗脱支架临床试验指 导原则》修订稿
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背景介绍
虽然该指导原则为该类产品的临床试验及企业在申请 产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建 议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品 的技术审评、行政审批以及企业对该类产品临床试验 资料的准备工作
随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术 的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变 化，本指导原则还会不断地完善和修订
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临床试验目的
试验设计类型
优效性设计（superiority) 非劣效性设计（non-inferiority) 等效性设计（equivalence）
优效性设计
目的：显示试验器械优于对照器械
等效性设计
确认两种或多种器械治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义 试验器械与阳性对照器械在治疗上相当
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适用范围
所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状 动脉药物洗脱支架的临床试验
化学药物 紫杉醇 雷帕霉素 依维莫司 …….. 支架平台 不锈钢 钴铬合金 铂铬合金
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背景介绍
其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基 因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台 （如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料 支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架， 可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验
背景介绍 适用范围 临床试验基本原则 临床试验基本要求 上市后临床研究
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背景介绍
自1977年Gruentzig首次开展经皮冠状动脉腔内成形 术（PTCA）以来，介入治疗已成为心血管疾病常用 的治疗方法 冠状动脉PTCA球囊扩张或植入金属裸支架的再狭窄 症状通常发生在术后2-3个月，单纯PTCA球囊扩张成 形术后再狭窄率50%，金属裸支架再狭窄率20-50% 血管成形术后再狭窄的主因：弹性回缩
支架平台原材料的主要性能 支架加工工艺（如雕刻/腐蚀剖光/退火工艺等） 终产品主要性能
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支架平台原材料的主要性能
国家/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准 中规定的金属材料如ISO 5832-1、ISO 5832-7，企业 应提交文件说明采用原材料与已批准产品是否符合相 同标准、相同牌号，并且提供证明性资料（供应商资 质、采购合同、质检报告） 非国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布 的标准中规定的金属材料，生产企业应证明支架平台 原材料等同或优于已批准产品中平台原材料。原材料 主要性能评价项目一般包括化学成分、显微组织（微 观组织和相组成、夹杂物含量、晶粒度等）、材料状 态、耐腐蚀性能、力学性能等。生产企业应同时提供 原材料的供应商资质证明性文件、采购合同及质检报 告
证据来源的水平：
证据水平A：资料来源于多项随机临床试验或荟萃分析 证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机对照 研究 证据水平C：仅为专家共识意见和(或)小规模研究、回顾性研 究、注册研究
证据水平和推荐级别仅仅说明了证据的准确度。在评 价证据水平和推荐级别后, 仍必须根据自己的专业知 识、统计学知识和流行病学知识等对文献的实用性、 科学性、可靠性和有效性进行评价
统计分析时，可以采用95%双侧可信区间的统计方法 作出统计判断，可以使用FAS集和PP集，以PP集为 主
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临床试验总体设计
探索性试验
对后期的确证性试验设计提供相应的信息 探索性试验应有清晰和明确的研究目标 不能作为证明有效性的正式依据 企业在设计临床试验方案前应对是否进行探索性试验 做充分论证
冠状动脉药物洗脱支架临床试验 相关技术要求
国家食品药品监督管理局 医疗器械技术审评中心 审评二处 程茂波
提纲
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则介绍 临床试验常见问题分析
ห้องสมุดไป่ตู้
注：指导原则报批稿下载地址：
/CL0013/1618.html
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冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则
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支架平台
壁厚
不锈钢支架的缺点：满足了支撑强度要求，但是支架杆厚度较大 动物和临床试验证明，厚度越大，内膜增生越明显 厚壁支架在撑开时等效塑性变形与轴向回缩均有所下降
杆厚度 0.05mm 0.10mm 0.05mm 0.14mm
晚期再狭窄率 15% 25.8% 17.9% 31.4%
较小的覆盖率不利于支架对病变的覆盖，易出现斑块脱落，支 撑力小 较大的金属覆盖率易引起血栓形成
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药物洗脱支架的基本组成
药物
雷帕霉素
依维莫司
紫杉醇
聚合物
永久涂层 可降解涂层 无涂层
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已获准上市的药物洗脱支架产品
境外产品
Cypher Cypher Select/Cypher Select Plus Taxus Express2 Taxus liberte Janus Endeavor/Endeavor print； Endeavor Resolute Xience V Coroflex Please Tacrolimus Xience Prime Promus Element
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[
非劣效性假设检验
样本量计算公式（举例）
率为主要研究指标（假设两组率相同）
r=1表示试验组与对照组的病例数比例为1:1
举例：如对照器械有效率为0.52，非劣效界值Δ=0.06， α=0.025（单侧），β=0.2，r=1，代入公式 =1088.7 ≈1089
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非劣效性假设检验
试验负责人应当具备主治医师以上的职称 试验结果具有统计学意义
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临床试验基本原则
进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经 过相对科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结 果可基本证明产品安全、有效
型式检测
临床试验
立项
设计
实验室研究 动物实验验证
临床试验
终产品 型式检测
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临床试验基本要求
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临床试验目的
非劣效设计
适用于欲显示试验器械的治疗效果在临床上不劣于某个对照器 械的临床试验 实际是指与选定的对照器械相比疗效差别很小，小到可以接受 的程度 对照器械：与试验器械具有相同的适应症、临床上已证实有效、 疗效明确、作用机理尽量与试验器械一致
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临床试验目的
商品名 Tivoli Cypher select + Taxus Endeavor Firebird Firebird 2 Excel Partner 垠艺 支架材料 钴铬钼钨 316L不锈钢 316L不锈钢 钴铬合金 药物 西罗莫司 西罗莫司 紫杉醇 药物载体 聚乳酸共聚物 PEVA/PBMA SIBS共聚物