常用抗真菌药物比较
北京电力医院 重症医学科 卢年芳
抗真菌药物研制过程
MoAbs?
# of drugs
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
米卡芬净 Anidulafungin
Posaconazole 泊沙康唑
Caspofungin卡泊芬净 Voriconazole 两性霉素B脂质体 伏立康唑 Terbinafine Ketoconazole Itraconazole 伊曲康唑 Fluconazole氟康唑
伊曲康唑
–适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌引 起的IFI –药代动力学：蛋白结合率99%、血浆半衰期20-30h、代 谢产物经胆汁与尿液排泄；易在皮肤和指甲组织等富 含角蛋白的组织中蓄积， 是理想的治疗皮肤或指甲真 菌感染的药物；不用于颅内和泌尿系感染 –用法与用量：第1-2天，200mg, q12h，第3-14天200mg, qd，(CRE清除率<30ml/min不建议用)；序贯口服液 200mg, bid（斯皮仁诺），胶囊剂生物利用度 55% –注意事项：长期用药注意肝功能，静脉给药不得与其 他药物采用同一通路
Miconazole
5-FC
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year
各类抗真菌药作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成
麦角醇 细胞壁
细胞膜
羊毛甾醇 DNA合成 蛋白质合成
两性霉素B
菌属 白念 光滑 菌株数 1289 2456 %S 28.8 17.3 %SDD 8.3 23.2 %R 62.9 59.5
热带
近平滑 克柔
457
319 2674
17.7
36.7 79.1
13.6
20.7 11.4
68.7
42.6 9.4
抑菌圈：S, ≥17 mm; SDD, 14 to 16 mm; R, ≤13 mm.
伏立康唑
–适应证：伏立 康唑在第一代三唑类抗菌谱的基础上，还增 加了对 光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌属的 抗菌活性，但对毛霉菌属仍几乎无效。 –药代动力学：高危患者呈非线性药代动力学、蛋白结合率 58%、血浆半衰期6-9h –用法与用量：负荷量静脉给药6mg/kg，q12h，连用2次， 维持剂量静脉给予4mg/kg，q12h –注意事项：中重度肾功能不全慎用（CRE清除率<50ml/h）
146
82
87
97
97
100
97 99 100
所有菌株 315
1.Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326 2.Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:5425–5427
21
13
伊曲康唑 + ± + + ± + ± + + + ± + + — — ± — + + +
三唑类 伏立康唑 + ± + + + + + + + + + + + + /± ± + — + + +
泊沙康唑 + ± + + + + + + + + + + + + /± ± + + + + +
+ + + + + — — + + — + — + ± — — /± + + + +
多烯类
• 两性霉素B含脂制剂
– 分类
• 两性霉素B脂质复合体(ABLC) • 两性霉素B脂质分散体(ABCD) • 两性霉素B脂质体(L-AmB)
– 适应证：
• 用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌引起的IFI • 无法耐受或肾功能损害无法使用传统两性霉素B
– 药代动力学
• 非线性动力学，在肝脏和脾脏浓集
泊沙康唑在大多数器官组织中的 浓度均高于其血浆浓度，组织穿透性好
• • 泊沙康唑的表观分布容积高于其他常用三唑类药物，表明泊沙康唑组织分布广泛、组 织穿透性好14 尸检结果显示15：泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于血浆浓度 血浆浓度 (ng/ml) 30 10 40 70 50 泊沙康唑组织浓度 (ng/g) 脑 肾 肝 心 肺
– 用法与用量
• ABLC5mg/kg.d, /kg.d, L-AmB3-5mg/kg.d
– 注意事项
• 监测肾功能
三唑类药物作用机制
• 抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶 ，破坏细胞膜。
氟康唑
–适应征：念珠菌 （白色念珠 菌、近平滑念珠菌、 热带念珠菌、葡萄牙念珠菌）、新型隐球菌。但对 克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢 菌属无效 –药代动力学：口服生物利用度高，蛋白结合率低、 分布广泛，肾脏清除 –用法与用量：治疗400-800mg/d，预防200mg/d –注意事项：长期治疗者注意肝功能（副作用最小）
患者编号 1 2 3 4 5
160 80 40 不确定 60
480 320 280 510 330
620 660 260 1000 500
310 180 不确定 510 260
140 200 110 550 670
6
7
330
390
260
320
4600
1550
7460
2290
1790
1730
4530
890
棘白菌素类-用法
• 卡泊芬净（首次剂量：70mg,；50mg qd） • 米卡芬净(50-150mg，Qd; 严重患者可增加至300mg/天) • 肝功能不全调整剂量，肾功能不全无需调整剂量
两性霉素B--作用机制
A、多烯类1穿过真菌细胞壁2，并与真 菌细胞膜4中的麦角固醇3结合。
B、多烯类1与麦角固醇2的相互作用 导致细胞膜中孔道3的形成。增加了细 胞膜的通透性，导致细胞内许多小分 子物质外漏。
棘白菌素类药物 — 作用机制
非竞争性抑制真菌的1,3-β-D 葡聚糖合成酶 (GS) β-葡聚糖对维持真菌细胞壁的完整性很重要
念珠菌和曲霉菌细胞壁富含1,3-β-D 葡聚糖 曲霉等丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端
棘白菌素类药物作用于真菌后
酵母细胞的溶解导致细胞死亡 (杀真菌活性) 丝状真菌菌丝体顶端溶解使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失 去侵袭性
1.Pfaller. J Clin Microbiol 2007
20
唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感
卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性
根据MIC（μg/ml）的累积敏感率% 0.12 白念 光滑 41 110 95 96 0.25 98 100 0.5 98 1 98 2 100
菌属
菌株数
克柔
与细胞膜上的麦角醇结合， 破坏细胞膜通透性
RNA合成 核酸合成
伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑
阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲 基羊毛醇 阻断麦角醇的合成
5-FC
阻止DNA和蛋白质的合成
抗真菌菌谱
多烯类a 念珠菌属 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 曲霉菌属 烟曲霉菌 黄曲霉菌 土曲霉菌 黑曲霉菌 构巢曲霉菌 新型隐球菌 镰刀菌属 丝孢菌属 多育赛多孢子菌 毛霉菌 芽生菌属 组织胞浆菌属 球孢菌属 卡泊芬净 棘白菌素类 米卡芬净 阿尼芬净 氟康唑
三唑类抗真菌药物活性及选择一览表 + + + + ± + + + + + + + ± ± ± + + + + — + + + + ± ± ± ±
+ + + + + — — — — — ±b ±b ±b + + + + + — — — — — ±b ±b ±b + + + + + — — — — — ±b ±b ±b
念珠菌 vs. 曲霉菌 - 科赛斯不同的作用形式
白色念珠菌
0 hour
烟曲霉菌
3 hours
24 hours
Control, 24h
CAS 1 µg/mL, 24h
棘白菌素类药物-特点
• 抗真菌联合用药：作用机制不同，能与两性霉素B及唑 类联用 • 抗菌谱窄：对念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子虫有抗菌活 性。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。 • 对人体细胞无毒，副作用少 • 念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少
— — — — — + — — — — + + +
+
体外具有抗菌活性
±
体外抗菌活性较小或不稳定
—
体外无抗菌活性
a：包括两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB)和两性霉素B脂质体剂型
b：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌
13. Andes D. Curr Med Res Opin. 2013 Apr;29 Suppl 4:13-8.
14. Li Y, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (6): 379-396. 15. Blennow O, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2014; 58(8):4941–4943.