2015-3-13
20
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c)
2015-3-13
21
著名的化学家Woodward说
Synthesis must always be carried out by plan ，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available .
-CH
2015-3-13
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)
合成子 试剂或等效体
PhC(O)R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
2015, I, OTs等离区 基团) RCOX RCHO H2C=O
33
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三)
2015-3-13 27
合成子的分类
• 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接 受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正 离子合成子。 • 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给 出电子的合成子（donor synthon），如碳负离 子合成子。 • 自由基（r以代表） • 中性分子合成子（e以代表）
2015-3-13
35
切断（disconnection）
• 切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架 拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标 分子的一种转化方法。 • “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。
Me NO2 dis OMe O OMe Me NO2 + + O
NO2 Me
2015-3-13
r OH
• 转化反应类型 :偶姻反应
2015-3-13 30
合成子和合成等效剂的实例(三)
• 目标分子
e e e e COOEt COOEt e e
合成子
e e COOEt COOEt
合成等效体
COOEt COOEt
合成子为合成等效剂
• 转化反应类型 :Diels-Alder反应
2015-3-13 31
OMe
Cl O
36
联结（connection）
• 联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来， 使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成 子。 • “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。
con
CHO CHO
2015-3-13
37
重排（rearrangement）
• 重排：重排是按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装，以此来简化目 标分子。 • “重排”通常是在双箭头上加注 rearr。 O
2015-3-13 2
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
NMe2
Me2N
Br
NMe2 Br Br H NMe2 OH NMe2 Br
NMe2
NMe2
Br
O
2015-3-13
合成设计发展史
1828年以前生命力学说
严重束缚了人类的化学创造力 • 1828 ~ 1917 年经典合成时期 • 1917 ~ 1972 年合成艺术时期 • 1972 以后进入科学设计时期
2015-3-13 1
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 • 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
2015-3-13 6
著名的化学家Woodward说
2015-3-13
7
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法
综合运用: 各类合成反应
合成设计原则
合成设计策略
CAD设计技术
进行复杂反应的创造性合成设计
2015-3-13 8
2015-3-13
13
纵向合成分析
Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis
Target-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis
由目标化合物找出起始化合物 —— 计算机辅助合成设计技术
OH HO O OMe Me O OMe
Me OH AcO AcO
Me OH O Me Me Me O O O HO
Me OMe
Me Me O
Me
O Me Me COOMe H COOMe RO O H Me O Me COOMe
RO Me Me COOMe H COOH Me
Me
2015-3-13
target (parent) structure offspring synthons offspring reagents
• 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后 的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化 过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。
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合成子与合成等效试剂
2015-3-13
18
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a)
2015-3-13
19
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)
2015-3-13 28
合成子和合成等效剂的实例(一)
• 目标分子 体
OH a d CH3CH2 CH3CH2 MgBr
合成子
OH +
成等效
O
• 转化反应类型 :
2015-3-13
酮与格氏试剂反应
29
合成子和合成等效剂的实例(二)
• 目标分子
r O
合成子
r O
成等效体
COOMe COOMe
r OH
rearr OH OH 2 O
2015-3-13
38
官能团转化
• 有机合成的基础是各种官能团之间的反应， 因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而 进行。 • 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前 提下变换官能团的类型或位置，以此来简化 目标分子。
OH
2015-3-13
OH OH
OH
12
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H
OMe OMe OMe O Me
Me
O O
O
2000年Schreiber等 合成的FK1012 基因开关
MeO MeO
O
Me
Me H
O OMe
Me H
O
Me O O
O H N
O
O
MeO
Me
O
• 现阶段有机合成几大新技术
–手 –仿 –组 –C –反 –纵
2015-3-13
性 生 合 A D 向 向
合 合 化 设 合 合
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
11
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH OH Me HO OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
Diversity-oriented Organic Synthesis
Forward Synthetic Analysis
2015-3-13
由基本构件分子衍生出多样化分子 —— 组合化学技术、固相合成技术
14
Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic Rnalysis
合成子
+COOH +CH +CH 2CH2OH
试剂或等效体 CO2
O
2CHCOR
CH2 = CHCOR
OC2H5 H2C C 2CuLi
S
OC2H5 H2C CS S
-
S
Li
R+COH
2015-3-13
RCOOEt
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骨架转化
• 逆合成中所谓的“转化（transform）” 有两大类型，即骨架转化和官能团的转 化。 • 骨架转化就是通过切断、联结和重排等 手段而实现。
Cope rearrangements
2015-3-13
15
Cope rearrangements
2015-3-13
16
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(1)
2015-3-13
17
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2)