乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式
P185
Ar' ArCH2
R NCH2CH2N R'
芬苯扎胺Phenbenzamine
CH2 NCH2CH2N CH3 CH3
P185
1943年发现的本类第一个临床应用的抗组
胺药；
活性高，毒性较低。
P185
CH2 NCH2CH2N N CH3 CH3
N S CH2 NCH2CH2N CH3 CH3
P183
第11章 组胺受体拮抗剂及 抗过敏和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
Histamine
P183
是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化
学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变 异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)， 20%以Nπ-H的形式（III) 存在
H3受体
P184
H3受体既可作为自身受体 （autoreceptor），抑制组胺的释放和 合成，也作为异身受体 （heteroreceptor），调控其他神经递 质的释放，因此组胺H3受体有着重要的 生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏 反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥 抽搐等都有调节作用
作用于H3受体的药物
过敏发生机制
过敏介质 释放抑制剂
组胺 H1受体 肥 大粒 细细 胞胞 磷脂酶
抗原
P183
H1受体拮抗剂
过敏反应
Ig E 其他过敏介质
Ig E：免疫球蛋白
：抑制作用
胃酸分泌
P183
H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏， 抑制子宫收缩。 在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙 酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的 配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。 组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸 （cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引 发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋 白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的 H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+ 泵出细 胞外，分泌胃酸。
一、Classical H1-Receptor Antagonists
80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。 由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中 枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外， 由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不 同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、 抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。
P184
激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺 血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物 拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾 病
H4受体
P184
H4受体与调节免疫功能有关 作用于H4 受体的小分子化合物目前仅开 始研究，距离开发出治疗药物尚较远。
P184
第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
β 5 4 1 HN τ 2 I 3α Nπ NH 2 HN II NH NH 2 β 5 4 1 N τ 2 3 α NH π NH 2
III
P183
体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形 式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒 中，不具有活性。 组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与 受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4 等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作 用各不相同 抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺 与受体的作用，治疗相应疾病。
布克力嗪 Buclizine
将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，
则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活 性，而且作用时间较长。
西替利嗪 Cetirizine
Cl * CH N N CH2CH2O7年）
作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；
无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；
P185
Classical H1-Receptor Antagonists
乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines
1、乙二胺类（Ethylenediamines）
曲吡那敏 Tripelennamine
西尼二胺 Thenyldiamine
曲吡那敏（苯环→吡啶环） 1946年发现，
抗组胺作用强而持久，且副作用较小。
西尼二胺（苯环→吡啶和噻吩环）的活性
优于曲吡那敏。
P185
Cl CH N
Cl
N CH3
CH N
N CH2
C(CH3)3
氯环力嗪 Chlorcyclizine
其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合
物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。
左西替利嗪为其左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋
体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。
2、氨烷基醚类 P185 （Aminoalkyl ether analogs）
Ar' Ar
Ar Ar'CH2 N
胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡 P184 药物的作用示意图
H2受体拮抗剂 胃壁细胞 ATP H2受体 cAMP 米索前列醇 PGR 丙谷胺 蛋白激酶 肥 大 细 胞 胃泌素 GR [Ca 2+] H+/K+ATP酶 HCl 质子泵抑制剂 组胺
制酸剂
乙酰胆碱
MR
抗胆碱药 粘膜保护剂 PGR： 前列腺素受体 GR： 胃泌素受体 MR： M胆碱受体 ： 抑制作用
R CHOCH2CH2N R'
Ar Ar' CHO
乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-用Ar(Ar’)CHO-代替
盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride P185
HCl CHOCH2CH2N(CH3)2 ·
（1943年）
具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。 有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌 痉挛。 有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的 黑片中含有苯海拉明。
Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents
哌罗克生 Piperoxan
O O N
P185
又名吡并生，早在1933年，法国人Bovet在动物
试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气 管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。
P185