第三章灭菌制剂与无菌制剂（12学时）第一节概述1、灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入人体或直接接触创伤面、粘膜等的制剂。

特点：①直接作用于人体无正常防护系统的部位②使用前必须保证处于无菌状态③生产和贮存时,对设备、人员及环境均有特殊要求.2、灭菌：指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。

3、防腐与消毒：防腐是抑制微生物的生长与繁殖，而消毒是杀灭或除去病原微生物。

4、无菌制剂种类：主要是注射用、眼用、植入型、创面用、手术用等剂型。

5、灭菌目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

6、灭菌法分类：火焰灭菌法干热灭菌法干热空气灭菌法热灭菌法热压灭菌法湿热灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法物理灭菌法低温间歇灭菌法辐射灭菌法射线灭菌法紫外线灭菌法灭菌方法微波灭菌法滤过除菌法气体灭菌法化学灭菌法药液灭菌法8、影响湿热灭菌效果的因素①微生物种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体，且初始菌数愈少，灭菌时间愈短。

②药物的性质--是否稳定③蒸汽的性质：湿饱和蒸汽——含水,穿透力差；饱和蒸汽——含热量高、穿透力强、灭菌效力高；过热蒸汽——温度高, 穿透力差。

④介质的性质——介质中营养物质：营养物质越丰富，微生物抗热性越强——介质PH值的影响：微生物耐热性强度为中性环境＞碱性环境＞酸性环9、灭菌参数D值：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%所需的灭菌时间, 符合一级动力学过程。

D值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射灭菌Z值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度. 或在相同时间内，杀灭99%的微生物所需要的提高的温度。

对于热灭菌，提高温度效果更明显。

F值：常用于干热灭菌。

F0值：把所有温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。

因此称F0为标准灭菌时间。

目前F0应用仅限于热压灭菌。

意义：反映标准灭菌效力。

一般要求过度灭菌，例如规定F0值为8min，实际操作应控制在12min10、空气净化技术高效空气净化系统采用三级过滤装置：初效过滤—中效过滤—高效过滤洁净室的设计：①一般分生产区、控制区（10万级）、洁净区（1万级）、无菌区（100级）②洁净室必须保持正压③洁净室气流形式：层流用于100级区，乱流1000级以上。

洁净室空气净化一般采用空气过滤法，分为表面过滤和深层过滤，过滤机理有拦截和吸附。

空气过滤器种类：板式、契式、袋式和折叠式空气过滤器。

第二节注射剂1、注射剂：指专供注入机体内的一种制剂。

包括溶液、乳浊液、混悬液及无菌粉末等类型。

注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成。

2、特点：①药效迅速作用可靠②适用于不宜口服的药③适用于不能口服给药的病人④可以产生局部定位作用⑤使用不便且注射疼痛⑥制造过程复杂⑦安全性差3、质量要求：无菌、无热原、澄明度、安全性（无溶血性无刺激性）、渗透压（等渗或高渗）、PH（一般为4-9）、稳定性、降压物质4、注射剂组成：注射用原辅料：必须符合《中国药典》或国家药品质量标准纯化水：将原水经蒸馏、离子交换、等技术处理后的药用水注射用水注射用水：将纯化水经蒸馏所得的无热原水灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水注射用溶剂注射用油：植物油、油酸乙酯等，油性注射剂只供肌肉注射注射用油质量评价指标：碘值、皂化值、酸值其它非水溶剂：与水混合使用，增加药物的稳定性和溶解度常用：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺主要附加剂防氧化剂：V C、亚硫酸钠、EDTA-2Na、通惰性气体（增加溶解性等渗调节剂：NaCl、葡萄糖和稳定性，减抑菌剂：三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金类、苯甲醇少疼痛和抑菌）局部止痛剂（麻醉剂）：三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、盐酸普鲁卡因PH调节剂：酸、碱、缓冲液5、等渗与等张调节等渗溶液：指渗透压与血浆相等的溶液，属物理化学概念。

如：0.9%氯化钠、5%葡萄糖 等张溶液：指与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念。

一般要求注射剂等渗或高渗，否则易产生刺激性或溶血，但脊髓腔内注射必须调至等渗！ 等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。

等渗调节：冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法（课本P 71-72 ，计算要求掌握） 等张调节：加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张。

第三节 注射剂的制备1、生产总流程：注射用水制备、安瓿的前处理、注射液的配制、成品的制备四部分组成。

2、注射用水制备：原水处理（离子交换法、反渗透法） 和 蒸馏（如塔式和多效蒸馏水器）3、热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质。

是微生物的一种内毒素。

四大性质：耐热性、过滤性、水溶性、不挥发性器具：高温法、酸碱法去除热原方法 配制溶液过程：活性炭吸附、超滤法、离子交换法、反渗透法等 注射用水：蒸馏法4、注射剂制备1）原辅料的准备：原辅料必须符合药典所规定的各项杂质检查与含量限度。

投药量计算：2）注射剂的容器和处理方法：安瓿检查项目：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性，耐酸碱性和中性检查。

安瓿洗涤：甩水洗涤法、超声波洗涤法等，最后的洗涤用水应是新鲜注射用水！ 安瓿干燥与灭菌：电热红外线隧道式自动干燥灭菌机（可防止污染）3）注射液的配制与过滤配制用具的选择与处理：大量生产用夹层配液锅；配浓盐溶液不宜选不锈钢容器，配 需加热药液不宜选塑料容器；临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。

配制方法：浓配法和稀配法注射液的过滤：主要靠介质的拦截作用。

过滤装置：垂熔玻璃器、砂滤棒、微孔滤膜滤器、板框压滤机、钛滤器等4）注射液的灌封：封口有拉封和顶封两种，拉封对药液影响小灌封过程可能出现的问题及原因：课本P 83-845）注射液的灭菌与检漏：灭菌操作按灭菌效果F 0大于8进行验证。

检漏：真空、色水。

5、注射剂的质量检查澄明度检查、热原检查（家兔法）、无菌检查、其它检查6、注射剂处方与制备工艺课本P85的例题1和例题2要熟悉7、冷冻干燥技术定义：把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直 接升华，以水蒸气形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。

冷冻真空干燥机简称冻干机，制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成。

冷冻干燥工艺：测定产品低共熔点——预冻——升华干燥——再干燥注射用冷冻干燥制品的优点：①产品质地疏松，加水迅速溶解 ②避免药物因高温分解，适量原料（附加剂）实际含成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量＝原料（附加剂）实际用用于对热敏感的药物③含水量低，适用于在水中不稳定的药物④产品剂量准确，外观优良。

第四节输液1、定义：指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液。

2、分类：电解质输液，用于补充体内水分、电解质，纠正酸碱平衡等。

营养输液，用于不能口服吸收营养的患者。

胶体输液：用于调节体内渗透压。

含药输液：含有治疗药物的输液。

3、质量要求高：①无菌无热原②pH值4～9范围③渗透压应为等渗或偏高渗④不得添加任何抑菌剂⑤澄明度应符合要求⑥使用安全，不引起血象变化，无过敏反应，不损害肝肾。

4、输液的制备：1）输液容器及其它包装材料质量要求和处理：玻璃输液瓶、塑料瓶、塑料袋、橡胶塞等2）输液的配制：多用浓配法，采用新鲜无热原的注射用水。

3）输液的滤过：加压三级滤过装置4）输液的灌封：洁净度100级或局部100级5）输液的灭菌：从配制到灭菌不超过4h。

塑料袋装输液灭菌条件为109℃、45min 。

5、输液在生产过程中主要存在的问题及解决办法：1）澄明度与不溶性微粒的问题原因：原辅料质量问题、橡胶塞与输液容器质量问题、工艺操作中的问题、医院输液操作以及静脉滴注装置的问题解决办法：安装终端过滤器2）热原反应解决：尽量使用全套或一次性输液器，能为使用过程中解决热原污染创造有利条件3）染菌解决：尽量减少制备过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装第五节注射用无菌粉末定义：指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。

适合于抗生素类药物及酶或血浆等生物制品。

“注射用XXX”一定是指无菌粉末，eg：注射用青霉素第六节眼用制剂1、质量要求：无菌、澄明度、pH值、渗透压、粘度，对热原无要求（与注射剂的区别）。

2、眼用液体制剂附加剂：PH调节剂、等渗调节剂、粘度调节剂、抑菌剂、稳定剂增溶剂等。

第七章气雾剂、喷雾剂与粉针剂（2学时）（重点掌握气雾剂，注意喷雾剂与气雾剂的区别）第一节概述气雾剂、喷雾剂与粉雾剂：是药物经特殊给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。

气雾剂——抛射剂；喷雾剂——手动机械泵或压缩气体；粉雾剂——雾化装置第二节气雾剂1、气雾剂：药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借抛射剂的压力定量或非定量将内容物呈雾状（气溶胶）喷出的剂型。

2、气雾剂的特点：优点：①具有速效和定位作用②增加药物稳定性③使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用④可定量阀门准确控制剂量缺点：①需要特殊生产设备，成本高②有致冷效应，多次使用受伤皮肤可引起不适与刺激③氟氯烷烃类抛射剂可致敏心脏，不适用于心脏病患者④破坏臭氧层3、气雾剂分类：按分散系统：溶液型、混悬型（又称粉末气雾剂）、乳剂型（O/W型又称泡沫气雾剂）按气雾剂组成：二相气雾剂（一般指溶液型气雾剂），三相气雾剂（混悬性、乳剂型）按医疗用途：呼吸道吸入用气雾剂、皮肤和粘膜用气雾剂、空间消毒用气雾剂4、气雾剂的组成：抛射剂、药物与附加剂、耐压容器、阀门系统一)抛射剂1）作用：喷射药物的动力、药物的溶剂2）要求：沸点低、蒸汽压高、无毒无致敏无刺激、不易燃易爆、无色无臭无味3）分类：氟氯烷烃类（CFC）、碳氢化合物（丙烷）、压缩气体（CO2、N2）二）药物与附加剂：附加剂有附加溶媒、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等三）耐压容器玻璃容器：化学性质稳定，但耐压和耐撞击性差。

措施：一般外裹塑料防护层金属容器：耐压性强，化学稳定性差。

措施：内涂聚乙烯或环氧树脂四）阀门系统七个部件：封帽、阀杆、橡胶封圈、弹簧、定量杯、浸入管、推动钮5、气雾剂的制备一）气雾剂的处方类型溶液型气雾剂：药物溶于抛射剂，常加入潜溶剂，喷出物雾化完全混悬型气雾剂：非均相体系，抛射剂用量大，常加助悬剂和稳定剂喷出物为较大的粉末粒子，又称粉末气雾剂含水量要低，水分含量应在0.03% 以下，否则微粒易聚结注意药物粒度极小，应在5微米以下调节抛射剂和混悬固体密度，尽量使两者密度相等乳剂型气雾剂：非均相，需加入乳化剂，喷出物为泡沫（又称泡沫气雾剂）二）气雾剂的制备工艺，一般流程如下：容器、阀门系统处理与装配药物的配制与分装抛射剂的填充（压灌法、冷灌法）三）气雾剂的质量评定安全、漏气检查，喷射速度和喷出总量检查（非定量阀门）喷射总揿次与喷射主药含量检查（定量阀门），喷出物粒度大小测定（三相气雾剂）第三节喷雾剂与粉雾剂1、喷雾剂：不含抛射剂，借助手动泵或压缩气体压力，将内容物以雾状等形态释出的制剂。