伤害性感受神经元上的钠通道在痛觉敏化中的作用摘要：钠离子通道在神经元兴奋性产生过程中发挥重要作用，一直以来受到广大研究人员的关注。

钠通道在许多神经病变，特别是神经病理性疼痛、炎性疼痛的产生中发挥重要作用。

本文通过检索近年来的文献，从外周神经系统中钠离子通道的分型、表达、功能等方面进行综述，特别是钠通道对神经元兴奋性的调节，以及在疼痛中的表达变化和潜在作用机制。

有利于我们进一步探索疼痛发生的神经机制，促进镇痛新药的研发。

关键词：伤害性感受神经元，钠通道，钠电流，兴奋性，疼痛前言：背根神经节（DRG）神经元又称作初级感觉神经元，它是外周感觉传入的第一级神经元。

DRG细胞根据细胞直径大小可分为：大（>45um）、中（25-45um）、小（<25um）三类[1]。

生理情况下，小直径神经元发出的无髓鞘C类纤维，以及由中型神经元发出的薄髓鞘A纤维和少数来源于大直径神经元的有髓Aβ纤维，它们可以加工并传递多觉伤害性刺激，遂被定义为“伤害性感受器”。

神经纤维和神经元将外周伤害性刺激传递到脊髓背角进而传入更高级的中枢系统，这一过程主要依赖离子的电活动进行，因此各种离子通道则是产生电活动的物质基础。

由大分子膜蛋白组成含有水分子的孔道即为离子通道，它们镶嵌在脂质双分子层的细胞膜上，发挥着多种多样的生物学功能，其中电压依赖性钠离子通道则是细胞兴奋必不可少的重要元素之一。

钠离子通道通常由分子量260KD的α亚基蛋白以及β亚基蛋白组成，它们广泛的存在于可兴奋性细胞中，通过钠离子内流使细胞发生去极化，介导动作电位的传播，从而在细胞的生理活动中起重要作用[2]。

目前根据氨基酸序列和染色体定位是否具有一致性可以将电压依赖性钠离子通道分为9个亚型：Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9，这9种通道被归为同一家族，即Nav1家族。

Nav1家族中存在有三种特殊的通道亚型，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9的第一同源区氨基酸序列发生变化，致使它们对河豚毒素（Tetrotodoxin, TTX）不敏感，所以根据这一特点又将该家族钠通道笼统的分为两类：TTX敏感的钠离子通道以及TTX不敏感的钠离子通道[3]。

钠离子通道基本上遍布了人体的各个器官，其中TTX敏感的钠离子通道，如Nav1.1通道，在中枢神经系统和外周神经系统均有分布，且在DRG上丰富表达；而Nav1.2和Nav1.3通道主要分布在中枢神经系统，在外周神经系统中，Nav1.2和Nav1.3通道仅在胚胎期的DRG神经元上表达丰富，随着发育成熟而逐渐消失，但神经损伤后，Nav1.3通道在DGR神经元上可再表达；Nav1.4通道则主要表达在骨骼肌上；Nav1.6通道在中枢神经系统、外周神经系统和郎飞氏节上均有表达；Nav1.7通道则主要存在于外周神经系统和雪旺氏细胞上。

另外对TTX不敏感的钠离子通道而言，Nav1.5通道仅表达于心肌细胞；而Nav1.8和Nav1.9通道则主要表达在外周神经系统的感觉神经元上，在DRG细胞伤害性感受神经元上高表达[4]。

钠离子通道对背根节神经元的伤害性感觉敏感性有调节作用。

然而特异性感受伤害性刺激的DRG神经元上的钠离子通道具有怎样的特性和作用，在病理和生理情况下又会有怎样的变化？为此本文将详细的介绍一下伤害性感受神经元上各种钠离子通道的主要功能和特性，以及他们所产生的钠电流的总体特征。

1、DRG细胞上的钠通道1.1 TTX敏感的钠离子通道表达在DRG伤害性感受神经元上，且对TTX敏感的钠离子通道主要包括Nav1.1、Nav1.3、Nav1.6、Nav1.7，它们分别介导了具有不同动力学特性的钠电流。

1.1.1 Nav1.1Nav1.1在外周DRG伤害性感受神经元上广泛表达，该通道在神经元兴奋性产生过程中发挥的作用目前还未明确，但它参与形成TTX敏感的钠电流[5]，又有研究发现在表达Vglut-3（谷氨酸囊泡转运体-3）的DRG小细胞上，Nav1.1是其动作电位发放的关键作用通道[6]，另外有研究证实该通道参与机械性痛觉敏化的发生[7]。

在中枢神经系统，研究表明Nav1.1通道的基因突变可导致癫痫产生，也因此推断它与动作电位的产生和传导关系密切。

1.1.2 Nav1.3上个世纪80年代在大鼠的脑组织中首次克隆出了Nav1.3通道，它在哺乳动物的中枢神经系统中广泛存在，但正常生理情况下表达量较少。

在外周神经系统中，只有神经损伤后Nav1.3通道才会表达增高或联合β3亚基再表达，该通道仅表达在感觉神经元上，参与调控神经病理性痛和炎性痛的产生。

外周神经损伤的动物模型鞘内注射Nav1.3的反义寡氨酸或通过注射病毒载体下调该通道的表达后，神经损伤所引发的机械性痛敏（触诱发痛）以及异常的高频放电会减轻[8]。

然而敲除Nav1.3基因后，动物模型的痛敏和异位放电均不减轻。

有推测认为这种现象可能是其他亚型的钠通道的补偿性表达改变造成的[9,10]。

Nav1.3通道产生一个快速失活、激活的钠离子内向电流，但该通道的去极化过程较为缓慢，从而产生一个大的“斜坡样”电流，这些动力学特点决定了Nav1.3在降低动作电位低阈值、高频放电和簇发放电中发挥重要作用，也有文献报道Nav1.3与异位自发放电和机械性痛觉敏化的产生有关[11]。

1.1.3 Nav1.6Nav1.6也是一种TTX敏感的电压依赖性钠离子通道，它的许多特性与中枢神经系统表达的Nav1.2相似，它可以表达在许多不同类型的神经元上，其中主要表达在中枢神经系统的有髓神经元和外周的郎飞氏结上[12]。

但目前有研究证实Nav1.6在外周无髓鞘的轴突上也有表达，它参与调控机械性感受神经元的兴奋性。

Nav1.6通道同其他的TTX敏感的钠通道一样，能够迅速的被激活，并且快速失活。

另外Nav1.6通道从失活状态的恢复速度是Nav1.7的5倍。

这些特性决定了与Nav1.7相比，Nav1.6在维持较高频率的放电中起到更为关键的作用[13,14]。

Nav1.6通道受到多种细胞因子的调控，如谷胱甘肽可影响该通道的失活[15]。

有研究发现在CFA诱导的炎性痛模型、压迫背根神经节所致的神经病理性痛模型、星形细胞瘤组织上Nav1.6通道表达均增高[16-18]。

1.1.4 Nav1.7在外周神经系统，约85%的DRG伤害性感受的神经元均表达Nav1.7通道，部分交感神经元上也表达该通道，在中枢神经系统该通道也会有少量表达[19]。

Nav1.7通道属于TTX敏感的钠离子通道，IC50是2nM。

这种通道的激活速度较快，失活速度较缓慢[20]，从失活到再次开放的恢复过程也较慢，比Nav1.3通道慢3倍，比Nav1.6通道慢5倍，由此也可以得出单一的Nav1.7通道不足以维持产生高频率的放电，这也可能是C类神经纤维的放电频率明显低于A类神经纤维的主要原因之一[21]。

Nav1.7通道可以产生一个幅度较大的、低阈值的持续性钠电流，Nav1.7通道参与决定神经元静息膜电位、动作电位阈值水平，调控神经元的兴奋性[22]。

研究发现低浓度IC50 = 0.3nM的狼蛛毒素肽ProTx-II可以特异性的阻断Nav1.7通道，而对其他的钠通道阻断浓度IC50达到 30-150nM[23]。

Nav1.7通道的变异可引发与疼痛有关的遗传性疾病，例如该通道的功能获得性变异可引发遗传性红斑肢痛症、阵发性剧痛（PEPD），而功能缺失性变异则导致无痛证等疾病，因此Nav1.7通道被研究者广泛关注，已成为疼痛研究的重要靶点之一[24]。

在炎性痛动物模型(完全弗氏佐剂、角叉菜胶、福尔马林等注射诱导)上，Nav1.7通道的表达上调，而条件性敲除该通道后则会减轻动物的痛觉敏化行为[25]。

在炎性痛模型中Nav1.7通道除了表达增高外，还会和Nav1.8通道发生协同作用；在cAMP、NGF等物质的作用下，Nav1.7通道蛋白向细胞膜上的转运、表达会提高，在切口痛模型以及紫杉醇诱导的疼痛模型上Nav1.7通道的表达均增高[26-28]。

尽管现有的各种科研手段日趋完善，但Nav1.7通道在疼痛中具体发挥什么样的调控作用仍存在许多争议。

例如在敲除Nav1.7和Nav1.8的动物上诱导骨癌痛模型，发现这两种通道的缺失不影响模型动物疼痛的产生[29]。

1.2 TTX不敏感的钠通道1.2.1 Nav1.5Nav1.5通道是TTX不敏感钠离子通道的一种，它主要表达在心肌细胞中，该通道介导一种延迟性、持续性钠电流（late persistent current），该电流在心肌细胞电活动中发挥重要作用。

目前有研究表明该通道还可以介导产生了第三种TTX-R的钠电流，该电流快速激活、快速失活，与Nav1.8、Nav1.9的动力学特性不同。

在胚胎期，80%的DRG小细胞上可记录到Nav1.5通道表达，而在成熟的DRG神经元上，仅有3%的细胞表达该通道。

Nav1.5通道对镉的敏感，1mM的镉可以完全阻断该电流[4]。

最近又有研究表明在坐骨神经分支损伤模型(Spared nerve injury, SNI)的DRG和轴突上，Nav1.5通道的表达明显下调[30]。

1.2.2 Nav1.8Nav1.8通道集中表达在外周伤害性感受神经元上，IB4阳性的小直径神经元上表达更多。

Nav1.8通道主要参与动作电位上升支的形成，该通道激活阈值较高，失活过程较缓慢，激活电位约-40 mV[23]。

另外Nav1.8通道在多种外周痛觉敏化模型中均表达增高，例如蝎毒、腺苷、磷脂酶A、TNF-α、血清素、PKC、5-HT、炎症趋化因子等介质均可以上调Nav1.8通道的表达[31-34]；发现角叉菜胶诱导的炎性痛模型上，DRG小细胞的Nav1.8通道表达增高；而敲除Nav1.8通道后，NGF诱导的炎性痛模型动物的热刺激痛觉敏化消失[35]。

Nav1.8通道可被低浓度的A-803467特异性的阻断，而在A-803467用于阻断其他亚型的钠通道时，其浓度要提高100倍左右[10]。

1.2.3 Nav1.9Nav1.9通道在炎症性痛中发挥重要作用，动物实验研究发现单一的某种炎性因子并不能上调Nav1.9的表达，但给予多种炎性因子的混合液则可以诱导Nav1.9通道的表达增高。

敲除Nav1.9通道后，炎性痛模型动物（如注射福尔马林、角叉菜胶等致炎剂）的热刺激和机械刺激痛敏均减轻[16]。

在关节炎疼痛模型中PKC可以上调Nav1.9通道的表达[36]。

另外发现神经营养因子NGF可以调控Nav1.9通道的基因表达，如果培养基中没有NGF，培养的DRG细胞上Nav1.9通道蛋白的表达量很少，而给予NGF后，该通道的表达量上调。