第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
❖ 根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂 为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而 影响反应的正常进行。
❖ 目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂 （G•R）；二级：分析试剂（A•R）；三级：化学纯试剂 （C•P）；四级：实验试剂（L•R）；另外还有工业品 （T•P）。实验室用得最多的是A•R和C•P级。
置换
SO2,CuSO4 8~29
O
C
N.NH4
S O2
O
CO CH3
SO2H
氯化
Cl2,甲 苯 30
O
O
CO CH3
SO2Cl
酸析
HCl,甲 苯 pH1
成盐 C
NH NaHCO3 pH7
S O2
胺化
NH4OH 90
O
C
N.Na.2H2O
S O2
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 工序1：胺化、降解、酯化 ❖ 工序2：重氮化、置换、氯化 ❖ 工序3：胺化、酸析 ❖ 工序4：成盐 ❖ 操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，
因此工序越简单越好。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.4 单元反应次序安排和合成步骤改变 如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：
NO2
NO2 COOH
HOCH2CH2N(CH3)2
酯化
还原
NH2
1. Fe/HCl 2. HCl
COOCH2CH2N(CH3)2
1.HO(CH2)2N(CH3)2 2. HCl
当合成路线中有些化学反应需在高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等条件下进行时，需要考 到设备和衬质的来源，使反应在较易实现的条件下进行。如：
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.6 安全生产与环境保护
原料
路线1 ：
10%
路线2：
90%
中间体
90%
10%
产品
路线1 优于路线2 ，路线2原料浪费小，但中间体浪费大，不合算。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.5 技术条件与设备要求 ❖ 高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等 ❖ 成本、生产率、劳动保护、环境保护 ❖ 技改
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
响不大的反应，叫~。 ❖ “尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率
的影响明显的反应，叫~。 ❖ 在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.3 、合成步骤、操作方法与收率
所选的工艺路线应当合成步骤少，操作简单，而且各步收率高 （总收率是各步收率的连乘积）。工艺路线设计时收率是一个非 常重要的指标，否则无实际意义。
第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
化学反应的内因和外因
❖ 一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决 定。
❖ 化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、 键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能 基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成 路线的理论依据。
A 串 联 反 应 ：
B
C
D
E
F
G
P
汇聚反应：
H
J
L
N
P
I
K
M
O
若
两
条
合
成
路
线
各
步
收
率
一样，来自则串联
反
应
总
收
率
=
(8
0
7 ) *1
0
0
=
2
1
.0
%
汇 聚 反 应 的 总 收 率 = (8 0 %
4 ) *1 0 0 = 4 0 .9 %
因此汇聚反应优于串联反应。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从 反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二 甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九 个化学反应，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合 并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.2 反应类型的选择
一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同 工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上 引入甲酰基。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。 ❖ “平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影
❖ 在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先 进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或 少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。 如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟 订实验研究计划。
❖ 为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，必须认真贯彻 执行国家关于环境保护的政策和规定。搞工艺的三分之一的 时间用在安全生产和环境保护方面。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
糖精钠
O
C
胺化
O NH4OH,NaOH
0~70
C
O
O
CO CH3
NH2
重氮化
NaNO2,H2SO4,HCl <20
O
CO Na
CONH2
降解
酯化
NaOCl,CH3OH
-12~40
O
O
O
COCH3
or
CO CH3
N2.HSO4
N2.HCl
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
化学合成药物的工艺研究
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本， 进行经济核算。
单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。 成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用
之和。
成本 WiMi
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
磺胺甲恶唑（新诺明
还原
NH2
.HCl
COOH
COOCH2CH2N(CH3)2
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 路线1优于路线2： ❖ 路线1中对硝基苯甲酸分子中因硝基为吸电子基，酯化反
应活性较2中对氨基苯甲酸大。 ❖ 2中中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
经济原则：收率低的放前面 顺序问题：
❖ 化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化 剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、 设备状况、生成物的后处理及质量检查等。
第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比
参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通 常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化