盐酸氟西汀 （fluoxetine hydrochloride）
礼来公司－百优解（Prozac） 国产常州四药－优克等
强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NE摄 取作用强200倍。
♦适应症：各种抑郁症，尤其是老年抑郁症； 强迫症，恐惧症及抑郁症的焦虑症状的治疗； 神经贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。
单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失 活而达到抗抑郁的目的。
其他抗抑郁药不应与MAOI合用，也不应在开始或停止使用 MAOI的14天内使用其他抗抑郁药。
“奶酪反应”(cheese reaction)
第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙 胺(tranylcypromine)对MAO具有不可逆的抑制作 用，对MAO-A和MAO-B缺乏选择性，与拟交感 药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引 起高血压危象,即所谓的“奶酪反应” 。
三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其 中丙米嗪是最早应用于临床的抗抑郁药。
化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧 链。
三环类抗抑郁药的作用机理
三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按 选择性的程度差异可分为NE能和5-HT混合型、NE能 倾向型两大类。
NE能和5-HT混合型再摄取抑制剂包括： 阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、丙
抗抑郁药 Antidepressants
一、背景与简介
二、抗抑郁药的发展
三、抗抑郁药的分类
四、抗抑郁药的研究方向 与新型抗抑郁药
药物举例 作用机理 优点与不良反应 构效关系 药动药效特点 合成路线
一、背景与简介
抑郁症的症状
与一般的“不高兴”有着本质区别，它有明显的特征， 综合起来有三大主要症状： ♦情绪低落 ♦思维迟缓 ♦运动抑制
吗氯贝胺 （moclobemide）
Roche公司原研，国产-朗天等 适应症为抑郁症和社会焦虑症。
通过可逆和选择性地抑制MAO-A，增加细胞外去甲肾 上腺素、多巴胺和5-羟色胺的浓度，发挥药效。
吗氯贝胺的优点
由于保留了MAO-B降解单胺的功能，以及 抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日300-600mg 的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物 后发生“奶酪反应”的可能性不大。
b.单胺氧化酶抑制剂
（Monoamine oxidase inhibitors,MAOI）
单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各 种单胺类化合物。
两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元 中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺， 但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟 色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。
米嗪和曲米帕明。－－叔胺侧链
NE能倾向型再摄取抑制剂包括：
地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。－－仲胺 侧链
马普替林 (maprotiline)
本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未 见显著优势，因此，仍属三环类。
三环类抗抑郁药的不良反应
＊三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的2－6倍即可产生严 重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药 可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。
三环类抗抑郁药的地位
虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三 环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。
新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三 环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症 更为有效。
b.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)
NaSSA
米氮平
三、抗抑郁药的分类
1.神经递质再摄取抑制剂
a. 三环类抗抑郁药
b. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 c. 5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂 d. 选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（应用较少，不做介绍）
2.其他抗抑郁药
1.神经递质再摄取抑制剂
a. 三环类抗抑郁药
（tricyclic antidepressants, TCAs）
c.5-羟色胺能抗抑郁药
（serotonergic antidepressants）
奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作 用特点是，对5-HT2A受体具有高亲合力和对5-HT2 受体的拮抗作用。

曲唑酮 (trazodone)
无M受体阻断作用，也不影响NE重摄取，对心血管系统 无显著影响。较适用于老年或伴心血管疾病的患者。 ♦对伴或不伴焦虑的抑郁症均有效 ♦具有镇静作用，适合于夜间给药。 特点：有利于睡眠。
瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏P450酶系， 过量时安全性也较高。
神经递质再摄取抑制剂的作用机理
研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT） 和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及γ-氨基丁酸 （GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可 通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。
本品半衰期为4h，其活性代谢产物O-去甲文拉法辛半衰 期为10h 。 停药时需要慢慢减量，以降低发生停药反应的可能性。 肝肾功能不全患者需减量。
瑞波西汀 (reboxetine)
临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。 适应症为抑郁症。
瑞波西汀的优点
是一个选择性的NE再摄取抑制剂，除强效抑 制NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体 的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较 少。
♦对女性（孕妇除外）和老年抑郁症患者比较适宜
舍曲林药动学
一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血浆达峰 时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。
单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax） 和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。
血浆蛋白结合率达98％。
c.5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors) (SNaRIs)
据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意 平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗 效和加快起效速度。
文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具 有双重抑制作用。
神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、 5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质的再 摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑 郁作用。
2.其他抗抑郁药
a.去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑 郁药 b.单胺氧化酶抑制剂 c.5-羟色胺能抗抑郁药 d.噻奈普汀和安非他酮
♦不良反应：恶心，呕吐，静坐不能，头晕头 昏，失眠乏力等，但程度均比较轻。食欲抑制。
氟西汀的优点
选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递 质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具 有更高的安全性。
半衰期长，适合于维持治疗和预防复发，不会因为漏服1~2 次导致病情波动。
氟西汀（fluoxetine） 帕罗西汀（paroxetine） 舍曲林（sertraline） 西酞普兰（citalopram） 艾司西酞普兰（escitalopram） 氟伏沙明（fluvoxamine）
作用机理
选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高 其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。
＊三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾 向的患者时尤其需要加强监护。
＊对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、 瞌睡、增重和低血压。
＊对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口 干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。
＊对于α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位 性低血压、头晕和反射性心动过速。
临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起 效更快，在安全性方面高于TCAs。
盐酸文拉法辛 （venlafaxine hydrochloride）
进口缓释片商品名：怡诺思
药动药效学
5-HT和NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁 症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于SSRIs。 但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更 大一些。
1950 1960 1970 1980 1990 2000
新型抗抑郁药
丙米嗪、地昔帕 非选择性 明、阿米替林、 抗抑郁药
多塞平
三环
类TCA
单胺氧化 酶抑制剂
MAOI
选择性5-HT重 摄取抑制剂
SSRI
苯环丙胺、苯乙 氟西汀、帕罗西 肼、吗氯贝胺 汀、西酞普兰、
舍曲林、氟伏沙明
5-HT和特异性NE 重摄取抑制剂
使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。
药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的 抑郁症患者是重要的可选择药物）。
以环氧苯乙烷和N-甲基乙醇胺为起始原料， 经亲核开环生
成N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺，再与氯化亚砜生成二 氯化合物盐酸盐 ，然后与氨水环合生成重要中间体1-甲基-3-苯 基哌嗪，再经亲核取代、水解、还原和环合等反应合成米氮平。
本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体， 特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效 防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不 良反应。
米氮平的优点
起效快（一般4-7天即可起效）。
安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老 年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心 血管系统无影响。）
顺式化合物，具有(1S,4S)的绝对构型，选择性 地强效抑制5-HT再摄取；而其对映异构体对5-HT、 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性， 而且对5-HT再摄取的抑制作用较弱。