一、真菌感染与真菌性肺炎真菌广泛存在于土壤、水、空气与有机物中。
从其致病性而言,可将真菌分为条件致病菌与致病菌两类,从感染得部位上瞧,可将真菌感染分为浅部致病菌与深部致病菌。
引起深部真菌病得条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等;致病性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌等。
肺部真菌感染在诊疗过程中存在哪些问题？与其她类型病原引起得感染相同,真菌感染得发生也取决于真菌致病力与机体抵抗力两个方面。
真菌得致病力包括真菌本身得毒理效应与患者所获得感染得途径、感染剂量等方面,机体得抵抗力往往与患者基础疾病状态、长期使用免疫抑制药物或者患有免疫缺陷性疾病等有关。
在临床诊疗过程中,真菌感染常常于治疗“晚期”才明确诊断,即通常在经过一系列得抗细菌治疗无效后,才会考虑真菌感染得可能。
所以临床医师对人体真菌感染得认识程度与采取有效得治疗措施决定了真菌感染得“发生率”与病死率。
肺脏就是深部真菌感染最常见得靶器官之一。
目前我国尚无肺部真菌感染发病率得统计资料,但从文献上瞧,我国肺部真菌感染中大多数为条件致病性真菌,以念珠菌与曲霉菌最为常见,其次为新型隐球菌与毛霉菌。
真菌在肺内得感染途径可分为三种类型:(1)内源性感染,即从正常人口腔与上呼吸道寄生得真菌进入下呼吸道导致感染;(2)外源性感染,患者吸入带有真菌孢子得粉尘引起感染;(3)继发性感染,体内其她部位存在真菌感染,经过血行或淋巴系统播散至肺,或者邻近器官得真菌感染直接蔓延侵犯肺脏。
但肺部真菌感染在诊疗过程中存在以下几个问题:(1)肺部真菌感染时临床症状缺乏特征性。
肺部真菌感染得影像学检查除了曲霉菌感染形成曲菌球容易明确诊断外(图1),其她真菌感染均缺少特征性得改变。
真菌感染得患者大多为其她全身疾病终末期得患者,留取痰液培养较为困难,患者自身条件也往往不适宜采用支气管镜吸痰等介入性检查。
(2)肺内真菌感染常常继发于细菌感染,在临床工作中往往注重于既往检验得细菌培养得结果,而没有对真菌感染引起一定得重视。
或在同一患者体内,存在两种以上得真菌感染,而实验室检查往往不能发现所有得致病微生物,而引起临床治疗得不全面。
(3)目前我国尚缺乏真菌感染治疗得指南性文件,在临床上常常会对选择什么样得药物与如何避免药物得副作用问题上难以抉择。
图1 左上肺曲菌球二、真菌性败血症在诊断或怀疑患者存在深部真菌感染时,应该注意观察患者有无真菌败血症得征象,必要时应及时多次抽血行血培养检查明确诊断。
真菌败血症可累及全身各脏器,其基本病变为坏死、溃疡、出血及空洞形成。
切片检查一般可见组织坏死、炎性渗出及出血等改变。
在坏死组织中可发现菌丝与(或)芽孢。
血管腔内可形成真菌性栓塞。
常见得诱发因素有:(1)长期使用广谱抗生素、皮质类固醇与免疫抑制剂;(2)慢性消耗性疾病及晚期危重病人;(3)器官移植及烧伤病人;(4)其她情况,如外科手术、尤其就是腹部与心脏手术,以及静脉插管、静脉输注高营养、放置导尿管等。
大多数患者在其她疾病得基础上,突然出现病情恶化为主要临床表现。
(1)发热。
多数患者有高热、常在39℃以上,热型不一,以间歇热、驰张热多见,若为稽留热,常提示预后极差。
个别患者机体反应极差,表现为低温或体温不升,均示病情危重。
(2)皮疹。
约13％得念珠菌性败血症患者可有皮疹出现,以皮肤瘀斑、瘀点及斑丘疹为多见,亦可出现红斑结节水疱、脓疱等损害,脓疱内可检到菌体。
约5％得曲霉败血症患者出现斑丘疹、结节或斑块等,并具有化脓性或渐进性坏死倾向,损害区可发现曲霉菌存在。
(3)内脏器官受损得表现。
真菌性败血症往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎、肾炎及脑膜(脑)炎等。
部分患者有淋巴结及脾肿大。
若为念珠菌属败血症,往往伴有鹅口疮、吞咽困难、偏瘫、视乳头水肿、Babinski’s征阳性等脑膜刺激征及锥体束征。
真菌败血症伴发眼内炎亦较多见,可在病程中或缓解后发生,大多数在败血症发生3－60天出现眼内炎。
出现真菌性败血症得时候,及时采用合适得抗真菌药物进行治疗就是改善疾病预后得关键。
在积极治疗真菌感染得同时,针对原发疾病进行治疗,控制原有疾病得进展,改善患者机体情况也非常得重要。
三、化验与诊断真菌感染没有特征性得临床表现,对有感染可能得患者应及时行实验室检查,以明确诊断、利于治疗。
真菌感染得诊断仍依赖于实验室检查。
1、直接涂片检查留取得标本可直接涂片镜检,可以在片中发现菌丝明确有真菌感染,但就是不能确定为具体为何种真菌感染。
这时可选择经验用药治疗,并送标本进一步化验检查。
2、痰、分泌物或血标本真菌培养真菌培养为诊断真菌感染得金标准。
取得标本得部位决定了真菌培养阳性结果得价值,如果标本来源于无菌得密闭体腔或组织,如血、胸腔积液或支气管镜吸痰标本,则可认为其就是病原菌。
但若就是痰、咽拭子或体表分泌物等标本中发现则可能为污染所致,尤其就是一些条件致病菌,这时只有多次从同一部位分离出同一种真菌才能明确诊断。
真菌培养得进一步检查为药物敏感试验,有助于临床工作中选择合适得药物进行治疗。
3、组织病理检查组织病理检查就是诊断真菌病得重要方法,在病变组织中找到真菌可以明确诊断。
组织中得病原菌可以表现为菌丝、孢子或颗粒等形式,采用合适得染色方法就是提高诊断率得关键。
常用得染色方法有嗜银染色法、Gridly染色法、姬姆萨氏染色法、革兰氏染色法、苏木素-伊红(H-E)染色法与过碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。
目前开展真菌感染病理检查得尚少,可能与患者疾病状态、家属不能接受该项检查等原因有关。
4、分子生物学技术有得单位或科研机构采用PCR得方法监测真菌,但目前缺少相关实验得报道。
因为真菌污染得可能性非常大,采用该实验检查假阳性率偏高。
但随着近年来分子生物学技术得提高,日后会有越来越多得分子生物学技术应用于临床,如生物芯片技术,会进一步提高临床诊断率与缩短检查周期。
四、治疗用于治疗真菌感染得药物相对较少,而且具有较强得肝肾毒性,所以在临床工作中必须谨慎选择用药时机与药物类型。
真菌培养与药物敏感实验有助于指导临床工作。
从其作用机制上分,抗真菌药物可分为以下三类:1、作用于真菌细胞膜得药物这一类药物与真菌细胞膜上麦角甾醇结合,使膜分解或增加膜得通透性,而到达治疗目得。
这一类药物又可以分为三类:(1) 多烯类抗真菌药。
代表药物为两性霉素B及其脂质体。
两性霉素B得副作用较多,在使用药物期间应该注意监测以下指标: ①肾功能:定期检查尿常规、血尿素氮及血肌酐,疗程开始剂量递增时建议隔日测定次。
疗程中尿常规,血尿素氮及血肌酐至少每周2次,如测定结果尿素氮或血肌酐值得升高具有临床意义时,则需减量或停药,直至肾功能改善; ②血常规:治疗过程中每周测定1次; ③肝功能,如发现肝功能损害(血胆红素、碱性磷酸酶、血清氨基转移酶升高等)时应停药;④血钾测定,治疗过程中每周至少测定2次。
在对本药过敏者或严重肝病患者为使用该药得禁忌症,在肝、肾功能不全患者与孕妇为应慎用该药物。
为减少两性霉素B得副作用,目前常常使用两性霉素B脂质复合物,目前主要有三种剂型:两性霉素B脂复合物、两性霉素B脂质体与两性霉素B胶质分散体。
这些脂类制剂在体内多分布于网状内皮组织(如肝、脾与肺组织)中,减少了药物在肾组织中得分布,从而降低了两性霉素B得肾毒性。
(2) 吡咯类抗真菌药。
为羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制剂,分为咪唑类与三唑类,咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等;三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,系目前临床应用最广得抗真菌药,疗效较好,多有一定得肝肾毒性,但毒性较两性霉素B小。
在此以氟康唑为例说明该类药物得作用机制与使用中得注意事项。
氟康唑对真菌依赖得细胞色素P450酶有高度特异性,可抑制真菌细胞膜麦角固醇得合成,影响细胞膜得通透性,而抑制其生长;但对人体细胞或P450酶作用甚微。
对吡咯类药物过敏得患者禁用,孕妇禁用全身制剂。
由于药物主要就是通过肾排泄,所以治疗过程中应该定期作肾功能检查,并在治疗前与治疗过程中定期检查肝功能。
副作用主要表现为过敏反应、消化道反应、肝毒性与一过性得中性粒细胞与血小板减少。
(3) 烯丙胺类。
代表药物有布替萘芬与特比萘芬,可抑制真菌得角鲨烯环氧化酶而达到杀菌或抑菌得作用,该酶就是麦角固醇合成得关键酶之一。
临床多用于浅部真菌感染。
2、作用于真菌细胞壁得抗真菌药物目前上市得有卡泊芬净,由于该类药物就是作用于细胞壁得合成,而动物细胞无细胞壁,所以其对人体得影响较小。
卡泊芬净就是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成得半合成脂肽化合物,能抑制许多丝状真菌与酵母菌细胞壁得β(1,3)－D－葡聚糖得合成。
适应证为对其她治疗无效或不能耐受得侵袭性曲霉菌病。
目前认为卡泊芬净得血浆清除主要机制就是药物分布而不就是排除或生物转化。
所以其副作用较少,无须根据年龄、性别或肾脏受损情况调整药物剂量。
肝功能不全得患者在使用时可根据Child 评分调整剂量,Child评分5－6分得患者无需调整剂量,Child评分7－9分患者应减量使用,目前尚无Child评分大于9分得患者使用该药安全性评估得文献。
其副作用主要有发热、头痛、腹痛、恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、贫血、静脉炎或皮疹等表现。
3、抑制真菌核酸生物合成得药物代表药物为氟胞嘧啶,可进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用得5－氟胞嘧啶,后者可取代脲嘧啶进入真菌得脱氧核糖核酸,从而阻断核酸与蛋白质得合成。
对本药过敏、存在严重肾功能不全与有重症肝病得患者禁用该药。
其主要得副作用有白细胞与血小板减少、骨髓抑制导致得全血细胞减少、中枢神经系统症状、胃肠道症状、皮疹与肝功能受损,曾有引起肝坏死得个案报道。
所以在使用药物时必须定期检查周围血象、血清转氨酶、碱性磷酸酶、尿常规、血尿素氮与肌酐,并根据病情需要监测血药浓度,以50－75μg/ml为宜,如果大于100μg/ml,则容易出现血液系统及肝脏得不良反应。
以上简单介绍了抗真菌药物得作用机制与不良反应,在具体使用药物时,临床医师应该根据患者得病情来合理选择药物,调整用药剂量,并仔细阅读药物说明书,以免出现药物配伍禁忌与因药物间相互作用而出现不良反应。
小结一、真菌感染与真菌性肺炎真菌广泛存在于土壤、水、空气与有机物中。
从其致病性而言,可将真菌分为条件致病菌与致病菌两类,从感染得部位上瞧,可将真菌感染分为浅部致病菌与深部致病菌。
引起深部真菌病得条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等;致病性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌等。
肺部真菌感染在诊疗过程中存在哪些问题？与其她类型病原引起得感染相同,真菌感染得发生也取决于真菌致病力与机体抵抗力两个方面。