葡萄球菌时偶尔发现了青霉素。 1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未
引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和澳大利亚病理学家霍
华德.弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养 和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗 罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。 1945年，弗莱明、钱恩、弗罗里共同获诺贝尔医学和生理学奖 。
❖ 【抗菌效价】 1IU钾盐=0.625μg；1IU钠盐=0.6μg。
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1mg钾盐=1595IU；1mg钠盐=1667IU。
【药动学】
1 吸收：口服易被胃酸破坏，仅少量吸收，一般不内服，但仔
猪3 或代雏谢鸡：敏仅感4菌0肠%道在感肝染中时被，破可口坏服。防治，肌注吸收良好，马 、4 牛排、泄猪：360分0%钟以，山原羊形、从鸡肾10排分出钟，血其药浓中度肾达小到管峰分值泌，有占效 浓90度%维。持丙6-磺8小舒时抑。制乳肾池灌小注管在分最泌初青几霉个小素时，内因可此大可量延吸收长。青 2霉分素布的：作青用霉时素G间在。血中有50%可与血浆白蛋白可逆性结合， 通过猪被t动1/扩2为散0方.7式h分，布一各般组对织体多液数中敏，感以菌肾血、肺药、浓脾度和可肌维肉持中 含6-量8小较高时，。但脑脊液、关节囊、胸腔、乳腺浓度低，当中枢神
第十一章、抗微生物药物
第二节 抗生素
❖ 1、β-内酰胺类抗生素 ❖ 2、大环内酯类抗生素 ❖ 3、林可胺类抗生素 ❖ 4、氨基糖苷类抗生素 ❖ 5、多肽类抗生素 ❖ 6、四环素类抗生素 ❖ 7、氯霉素类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
结构特征：含有β-内酰胺环 抗菌机理：抑制细菌细胞壁的合成 分 类：青霉素类
❖ 【理化性质】 青霉素G为弱的有机酸，略溶于水，易溶于 醇醚等。羟基上的氢可被碱金属取代成盐，或与有机碱合 成复盐，如普鲁卡因青霉素和乙二胺青霉素。临床上常用 青霉素钾盐或钠盐，为白色结晶性粉末，易溶于水，水溶 液不稳定，24小时后药效降低50%且易生成青霉噻唑酸和 青霉烯酸（为过敏反应的半抗原，结合大分子蛋白质后转 变为致敏物质青霉噻唑蛋白），水溶液的ph值在6.0-6.5 之间时最稳定。青霉素钾或钠盐的粉末性质稳定可保存三 年不降低药效。
3、第三代青霉素
一般以氨苄青霉素为母体合成的一系列衍生物。基本结 构是在氨苄青霉素的α-氨基上再酰化成酰胺或转化为脲的 衍生物，有阿洛西林、阿帕西林、哌拉西林等抗菌谱广，杀 菌力强，多用于控制绿脓杆菌及其它G-菌所引起的严重感染 。
青霉素的发现 1928年，英国细菌学家弗莱明在实验室里研究导致人体发热的
头孢菌素类 β-内酰胺酶抑制剂
（一）青霉素类抗生素
【分类】 1、天然青霉素：产生于数种青霉菌的培养液中，有效成分 有：青霉素G、青霉素F、青霉素K、青霉素X和双氢青霉素F 五种。以较稳定，作用也最强，产量较高，且符合临床和生 产上的要求。但青霉素G的过敏反应也是最严重的。而临床 上常指的青霉素是指青霉素G。其具有杀菌力强毒性低等优 点，但由于抗菌谱窄，不耐酸而不能内服，不耐酶易被水解 等缺点，严重影响了青霉素的临床应用。在1959年，6-APA 分离成功，为合成新型青霉素创造了条件。
2、半合成青霉素
⑴耐酸青霉素：苯氧甲基青霉素（青霉素Ⅴ）、乙氧萘青霉素 （新青霉素Ⅲ）、苯氧乙基青霉素（PEPC）、苯氧丙基青霉 素（PPPC），仅耐酶不耐酸，临床应用较少。
⑵耐酶青霉素：甲氧苯青霉素（新青霉素Ⅰ，耐酶不耐酸）， 苯唑青霉素、邻氯青霉素和双氯青霉素均为耐酸和耐酶的窄 谱抗生素。
⑶广谱青霉素：氨苄青霉素（ABPC）和羟氨苄青霉素（AMPC） 为耐酸广谱，羧苄青霉素（CBPC）为不耐酸广谱。
❖ 但对革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、沙门氏杆菌、布 氏杆菌等作用很弱，而对结核杆菌、支原体、衣原体 、立克次氏体、真菌、原虫和病毒等无效。
【耐药性】
一般细菌对青霉素不易产生耐药性 1、细菌可以产生β-内酰胺酶：可与β-内酰胺环羰基部分共价 结合，水解其酰胺键，并能水解脒基键及其它C-N键，破坏 β-内酰胺类抗生素的活性，已发现190多种本类酶类。 2、降低抗生素与PBPs靶位的亲和力。 3、在细菌细胞质周围形成水解屏障，阻碍抗生素进入靶位。 4、细菌缺乏自溶酶，使抗生素只能抑菌，而杀菌作用较弱。 5、改变细菌细胞壁，使抗生素不能或很少透入菌体内。
经系统有炎症时，较易透入，可达到血药浓度的5%-30%。
❖【抗菌谱】
❖ 青霉素为窄谱抗生素，主要对G-球菌和G+球菌以
及G+杆菌有强大的杀灭作用，放线菌和钩端螺旋体中 度敏感，较低浓度时有抑菌作用，较高浓度时有强大 杀菌作用。
❖ 对青霉素敏感的病原菌有：链球菌、葡萄球菌、猪 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆菌、 产气荚膜杆菌、肺炎双球菌、梭状芽胞杆菌、李氏杆 菌、牛放线菌、钩端螺旋体等。
β-内酰胺酶（β-lactamase）
细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的酶，已发现二百多种 β-内酰胺酶。青霉素酶的分类方法主要有两种，分子生物学方法和 BUSH法。
分子生物学法将酶分为四类。A类酶包括多种质粒编码的青霉 素酶，活性部位为丝氨酸残基，分子量为29kDa。B类酶为金属 酶，由染色体或质粒编码，酶活性需锌离子参与，可被 EDTA抑 制。C类酶的活性部位为丝氨酸残基，分子量为39kDa，其产生 与诱导剂有关。C类酶主要指染色体编码的头孢菌素酶（AmpC酶 ）。D类酶又称为OXA型（水解苯唑西林）β-内酰胺酶。
青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。
【化学结构】 青霉素类的基本结构由侧链RCO—以及母核6—氨 基青霉烷酸（6-APA）两部分组成，母核中含有一个饱和四氢噻唑 环（A）和一个β—内酰胺环（B）。
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1、天然青霉素
【来源】 产生于数种青霉菌的培养液中，有效成分有：青霉素 G 、青霉素F、青霉素K、青霉素X和双氢青霉素F五种。以青霉 素G较稳定，作用也最强，产量较高，且符合临床和生产上的 要求。但青霉素G的过敏反应也是最严重的。而临床上常指的 青霉素是指青霉素G。