d-α-生育酚的生产工艺原理 奥美拉唑的生产工艺原理 芦氟沙星的生产工艺原理 萘普生的生产工艺原理
各论部分
1. 合成路线的比较与选择 2. 工艺原理和影响因素 理解完整的合成路线图、每步反应的类 型、反应机理、影响因素、工艺过程 3. 原料、中间体的质量控制和三废治理
第九章
d-α-生育酚的生产工艺原理
OH COOMe
Diltiazem
化学制药工艺学
1～6章内容简要回顾
1.了解制药工业的现状 和化学制药工业的特点 2.熟悉化学合成药物工艺路线 的设计、选择和评价
通论
基本理 论和基 础知识
3. 掌握化学合成药物工艺研究技术 反应条件与影响因素 4.手性药物的发展动向 掌握手性药物的制备技术 5. 掌握中试放大的研究方法和研究内容 了解生产工艺规程的内容和作用 6. 制药与环境保护的关系 “三废”处理的常规方法
R/S R 溶 解 度 R/S S
R
S
左图为一个外消旋化合物的相图，则对映体过 量为80％的一个样品经重结晶后得到单一异构体 的最大理论收率为 。
相图对纯化过程收率的影响
熔 点 K G F E R M S GF E E GF E E S 熔 点 熔 点
RM
S
RM
纯R的理论收率为 EF/EG
地尔硫卓
MeO
非对映异构体拆分
OMe S O H OMe H COOMe
)2
MeO ClCH2COOMe CHO
NO2
S OH NO2 COOMe OMe S OH NH2 COOH OMe S
OMe S OH NO2 COOH OMe S
OH-/H2O
S OH NO2 COOH OMe S OH N H O
两个不同构型对映体分子之间的 亲和力大于同种同构型对映体分子 之间的亲和力——形成外消旋化合 物，约占外消旋体的90％。
熔 点
两个不同构型对映体分子之间的 亲和力小于同种同构型对映体分子 之间的亲和力——形成外消旋混合 物，约占外消旋体的10％。
熔 点
R 溶 解 度
S
R
S
外消旋化合物和外消 旋混合物的区别： 1.熔点曲线； 2.溶解度曲线； 3.外消旋化合物是两种 对映异构体以等量的 形式共存于晶格中， 其红外光谱，X射线衍 射谱及差热分析谱与 纯对映异构体有较大 差别。而外消旋混合 物的晶格中只含一种 构型的分子，以上各 谱图与纯对映异构体 无显著差别。
Lys
[H]
OCOCH3 N O NMe2
HCl N
OCOCH3 O NMe2HCl
Diltiazem
酶法的动力学拆分
MeO MeO ClCH2COOMe CHO H MeO O enzyme H COOMe H O H COOMe OMe OMe SH S NH2 OH NH2 COOMe N S OCOCH3 O NMe2HCl
氯仿、乙醚或石油醚。 对热稳定，但空气中缓慢氧化，遇光色 渐变深。
生育酚的生理活性
抗不育
维持动物的正常繁殖
抗氧化
细胞内抗氧化剂，抑制过氧化物及自 由基的生成，对生物膜有保护、稳 定及调控作用，综合为及更年
期障碍，进行性肌营养不良，间歇性 跛行及动脉粥样硬化等的防治。
维生素E醋酸酯（Vitamin E Acetate）
(±)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十 三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，
Vitamin E的分类
再根据其侧链的不饱和度分为八种。
Vitamin E可分为生育酚和生育三烯酚两大类，
其中α-生育酚活性最强。
d-α-生育酚
化学制药与环境保护
药物合成工艺路线 的评价标准
工艺路线 的选择
工艺条件 的优化 •反应的温度和压力 •反应物的浓度与配料比 •溶剂 •催化剂 •产品纯化与质量检验 (针对不同的反应及 化合物类型)
化学反应类型的选择 合成步骤 原辅材料 外消旋 反应顺序 体拆分
手性药物的制备技术 利用手 性源
利用前手性 原料 不对称合成
第二节 混合生育酚的提取工艺
原料：脱臭产物为油状到半凝固状
生育酚含量一般在3％～8％
产品 杂质 杂质 杂质
生 育 酚
脂 肪 酸
甘 油 酯
甾 醇
确定提取工艺时要充分利用 目标成分和杂质之间的理化性质差别
提取的方法
关键：找准产品与杂质之间的物理与化学性 质的差异，如溶解性、沸点、酸碱性、化学反 应性等，组合适当的过程进行纯化。 1. 2. 3. 4. 5. 6. 溶剂萃取法 化学预处理法 蒸馏法 吸附与离子交换法 层析法 超临界萃取及超临界色谱法
• 浙江医药股份有限公司新昌制药厂通过改进工艺， 采用三级分子蒸馏和化学法提纯相结合的工艺，可 以从低 V E含量（≤2％）的脱臭馏出物中生产纯度 超过70％，最高达90％以上的天然维生素 E，其中d －α－生育酚所占比例达95％以上，生物活性在 1200IU以上，最高达1400IU，各项质量指标均达到 或超过 F CC IV要求，完全满足国际市场的要求。 浙江医药股份有限公司新昌制药厂凭借企业在科研、 工艺、装备、人才等方面的优势，攻克了天然 d－ α－维生素 E生产工艺的技术难点：（1）自行研制 开发分子蒸馏系统；（2）从低天然维生素 E含量 （ V E含量≤2％）的脱臭馏出物中的提取工艺； （3）研制高效的以 A l2 O3为载体的钯催化剂用于 低α－生育酚向高α－生育酚的转化；（4）产品在 低温下的澄清度问题。浙江医药股份有限公司新昌 制药厂已完成天然 d－α－维生素 E的工业性试验， 形成年产200吨的天然 d－α－维生素 E的生产规模， 产品质量指标均达到或超过国际水平。
1.溶剂萃取法
利用生育酚、甾醇、游离脂肪酸及甘油酯等
在不同溶剂中溶解度的不同，选择合适的溶 剂（如甲醇、乙醇、石油醚等）将生育酚与 杂质分开。
• 天然 d－α－维生素 E 维生素 E又称生育酚（ T ocopherol），是一种具有多种功能的维生素，医 学界称其为永葆青春的健康使者。但人们从食物中 所摄取的维生素数量很少，远远达不到保证健康的 水平，在西方发达国家人们纷纷购买维生素 E服用。 • 按生产工艺不同，维生素 E有合成品和天然品两 种。天然维生素 E来源于天然绿色植物的油脂。而 合成维生素 E由三甲基氢醌和异植物醇等化学原料 合成。 • 天然维生素 E的生物活性及安全性均优于合成维生 素 E，其药理活性相当于合成维生素 E的1.36倍， 生物利用度更高，更易于被人体吸收。 • 天然维生素 E来自大自然，无任何有毒杂质残留， 安全性极佳，适宜长期服用，因此国际上天然维生 素 E可用于药品、保健品、功能性饮品、食品添加 剂、美容化妆品等。
生育酚的生产工艺
我国油脂加工工业较为发达
以脱臭产物为原料经提取制备d-α-生育酚
具有资源优势
工艺过程可分为三步：
1. 提取混合生育酚 2. 转型反应 （甲基化使非α体转化为α体） 3. 精制提纯
第一节
第二节 第三节 第四节
第五节
概述 混合生育酚的提取工艺 非α-生育酚的转型反应工艺原 理及其过程 精制工艺 副产物的综合利用与溶剂的回收
混合维生素E制备a-维生素E • 发布时间：2005-11-24 • 所属单位：天津大学 • 项目简介：维生素E具有抗不育、抗癌、抗衰老等一 系列生理功能，广泛用于药物、化妆品、食品行业中。 天然维生素E的生理活性和安全性均优于合成维生素E， 并且不同异构体的维生素E的生物活性不同，其中a-维 生素E的活性最高。 成果水平及开发程度：本项目以天然混合维生素E 为原料，采用甲基化技术制备a-维生素E，属国内领先 水平。 经济效益及市场预测：天然混合维生素E的价格大 约25万/吨，含50%的a-维生素E的价格约250万元/吨， 经济效益显著。国内维生素E的产量很低，而且天然a维生素E制品基本上还是空白，在天然混合维生素E基 础上，采用甲基化技术制备a-维生素E具有广阔的前景。 投产条件：天然混合维生素E，高压釜 交易方式：技术合作。
第四章 作业
1.如果现在有一种外消旋体及其两种单一的
对映异构体，如何利用简单的方法判别该外 消旋体是外消旋化合物还是外消旋混合物？ （写出操作和判断依据）
熔 点
E R 0.2
E S
2.左图为一个外消旋化合物的相图， 则对映体过量为80％的一个样品经 重结晶后得到单一异构体的最大理 论收率为 。 3. p141-142地尔硫卓的三条合成 路线中，分别在哪一步用到了哪种 手性制备的方法，其是通过什么原 理来控制产物的手性的？
CH3 HO
6 5 4 2
H CH3
4'
H CH3
8'
CH3
12' CH3
4
H3C 7 CH3
O
1
CH3
化学名：
2
2R，5，7，8－四甲 基－2－（4 ’ R，8 ’ R，12 ’ －三甲基十三烷基）－6－色 满醇。
O
1
色满醇 苯并二氢吡喃
d-α-生育酚的性状
淡黄色的粘稠液体，无臭无味， mp:2.5~3.5℃， bp:200~220 ℃/0.1mmHg， 相对密度：0.950 比旋度：[α]20D＋24°（辛烷） 在水中不溶，易溶于在无水乙醇、丙酮、
《化学制药工艺学》的研究对象和内容
药物生产工艺路线—具有工业生产价值的合成途径， 也是药物生产技术的基础和依据。 总的原则 和方法
废废废 渣气水
工艺路线 的设计 药物 的生产 工艺路线
药物分子 的剖析
1.类型反应法 2.分子对称法 3.逆合成分析法 4.模拟类推法 ……
中试放大与 生产工艺规程 目的、内容
第九章 生育酚的生产工艺原理