9.2
N=172
Erlotinib trials
OPTIMAL4 N= 154
13.7
EURTAC5 N=174
10.4
Afatinib trial
LUX-LUNG- 3
13.6
N=345
PFS
化疗组 6.3 5.4 6.3
4.6 5.4
6.9
HR
EGFR TKI组
0.48
21.6
p<0.001
0.36
GSK1120212、AZD6244和AS703026。 ALK融合：肺腺癌中约9.6%。 MET：MET在肺癌中有时突变和（或）扩增；XL184、ARQ-917和
Metmab等。 其他：
– HER2突变或扩增：曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等 – PI3K突变或扩增：GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与
19.5
1.04(0.65-1.68)#
EGFR突变肺癌PFS与OS 关系 靶向与化疗均不可或缺
PFS（月） OS（月） OS-FPS（月）
临床研究 靶向贡献 靶向+化疗 化疗贡献
IPASS
9.5
21.6
12.4
NEJ002
10.8
27.7
16.9
WJTOG3405
9.2
36
26.8
OPTIMAL
EML4-ALK抑制剂
免疫调节剂
蛋白酶体抑制剂
HDAC抑制剂
代表药物 单靶点可逆：吉非替尼、厄洛替尼 单靶点不可逆：EKB-569、CL-387 多靶点不可逆：HKI-272、卡奈替尼、
PF-00299804、BIBW 2992 西妥昔单抗 贝伐单抗 索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib AVE0005 恩度
BKM120等 – FGFR1扩增：BJG398、AZD4547与TKI258等。
Therapeutic targets in squamous cell lung carcinoma
Gene
Event Type
Frequency
CDKN2A
Deletion/Mutation/Methylation
27.7
P<0.001
0.49
36
P<0.0001
0.16
22.7
p<0.0001
0.47
19.3
p<0.0001
0.47 p<0.0001
OS
化疗组
HR
21.9
1.00(0.76-1.33)
26.6
0.89(0.63-1.24)
39
1.19(0.77-1.83)
28.8
1.04(0.69-1.58)
72%
PI3KCA PTEN FGFR1 EGFR PDGFRA
CCND1 DDR2 BRAF ERBB2 FGFR2
Mutation Mutation/Deletion Amplification Amplification Amplification/Mutation
Amplification Mutation Mutation Amplification Mutation
P-loop G719
N-lobe L858
C-lobe
Activation loop
EGFR mutant 1st line trials : PFS and OS
EGFR TKI组
Gefitinib trials
IPASS*1
9.5
(n= 261)
NEJ0022 N=194
10.8
WJTOG34053
Non-squamous
Squamous
EGFR Mu
EGFR WT
2004
Squamous
KRAS EGFR BRAF HER2
PIK3CA ALK MET Unknown
EGFR Mu
ALK+
KRAS ay
squamous Squamous
WT
*Incidence of mutations in adenocarcinoma provided as an example
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
Current Standard of NSCLC Care
Lung Cancer Mutation Consortium Incidence of Single Driver Mutations
肺癌驱动基因的研究和EGFRTKI 以外的靶向治疗研究进展
NSCLC治疗已由病理为主转变到病理与 驱动基因决定选择的时代
1990 Histology-driven
selection
2010 Targeting oncogenic
drivers*
Evolution of NSCLC treatment
13.7
22.7
9
EURTAC
10.4
19.3
8.9
Afatinib – LUX LUNG Trials
从可逆到不可逆（BIBW2992） ---靶向耐药的解决之道？
The LUX Trial Program
NSCLC
Adenocarcinoma
TKI pretreated
EGFR mutation positive
16% 15% 15% 9% 9%
8% 4% 4% 4% 3%
Govindan R et al. ASCO 2012
主要内容
靶点
类型
EGFR
1. TKI
2. MAB
1. MAB
VEGF
2. RTKI
3. TRAP
抗血管生 1. Endostatin
成
2. VDA
IGF-1R MAB
mTOR抑制剂
MET抑制剂
ASA404
Figitumumab 西罗莫司、依维莫司
MetMAb, ARQ197
Crizotinib
Ipilimumab 硼替佐米
Vorinostat
Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.
第一个应用于临床的NSCLC驱动基因
EGFR-Mutation
ELREA
NO MUTATION DETECTED
KRAS 22%
AKT1 NRAS MEK1 MET AMP
HER2 PIK3CA BRAF 2%
DOUBLE MUTANTS 3%
EML4-ALK 7%
EGFR 17%
肺腺癌驱动基因
EGFR突变：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF 299804等。 KRAS突变： 肺腺癌中约为22%~25%，肺鳞癌中约为7%；索拉非尼、