肿瘤营养代谢调节治疗（完整版）
【摘要】越来越多的研究证实，肿瘤的生物学本质是一种代谢性疾病，基于肿瘤代谢靶点的代谢调节治疗因此成为肿瘤治疗的新方向。
肿瘤代谢调节治疗的手段很多，如药物、手术、运动及营养素，单纯使用营养素实施代谢调节治疗者为营养代谢调节治疗。
营养素包括宏量营养素和微量营养素，目前的研究更多聚焦于碳水化合物、蛋白质/氨基酸及脂肪三大宏量营养素代谢调节，包括减少葡萄糖供给，提高蛋白质供给，选择合适的脂肪酸及生酮饮食。
营养代谢调节治疗不仅仅是提供营养素、提供能量，更加重要的是发挥营养素的代谢调节作用。
肿瘤细胞具有高度代谢异质性，不同肿瘤细胞对同一种营养素的代谢表现出显著的差异，营养代谢调节治疗因此同样要求精准调节。
由于肿瘤细胞的高度代谢适应性，当任何一条代谢通路遇到障碍时，肿瘤细胞会自动切换或启用其他通路，从而逃避应激损害，因此，肿瘤营养代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径，从而更好地发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果。
【关键词】肿瘤；营养；代谢；调节；治疗
肿瘤的生物学本质是决定肿瘤治疗方向的重大问题，肿瘤究竟是遗传性疾病还是代谢性疾病，历史上的认识有过反复，今天仍然在争论[1]。
人类有1000多种肿瘤相关基因，包括250多种癌基因、700多种抑癌基因。
研究发现它们绝大多数在细胞代谢中发挥关键作用，主要涉及有氧糖酵解、
谷氨酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路及脂肪酸从头合成。
上述5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物，这些代谢产物反过来服务于上述代谢通路，从而促进肿瘤生长、抑制肿瘤凋亡。
据此有人认为肿瘤是一种代谢性疾病[2-4]，并提出肿瘤营养代谢调节治疗[5,6]。
本文从三大宏量营养素讨论肿瘤营养代谢调节治疗。
1 碳水化合物
与正常细胞不同，肿瘤细胞特征性依靠葡萄糖供能[7]，并且即使在氧气充足条件下也主要依靠糖酵解途径供能，是为有氧糖酵解，即Warburg效应[8]。
肿瘤细胞的这种代谢特点是营养代谢调节治疗的靶点。
经典的肿瘤糖代谢调节治疗原则是减少葡萄糖供给[9]，降低血糖浓度[10]、维持血糖稳定[11]，主要手段是抑制葡萄糖有氧糖酵解，促进有氧氧化[12-14]。
最新研究发现，甘露糖可以明显抑制肿瘤细胞生长[15]。
其机制是甘露糖增加AMPK磷酸化水平，增加己糖-6-磷酸。
甘露糖与葡萄糖共用载体进入细胞，甘露糖并不抑制细胞对葡萄糖的摄取，反而使细胞内葡萄糖升高。
甘露糖代谢产物甘露糖-6-磷酸抑制了参与葡萄糖代谢的三个酶：己糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，进而影响了三羧酸循环、磷酸戊糖途径及聚糖合成，从而抑制肿瘤生长，并增强化疗药的敏感性，促进肿瘤细胞凋亡。
另外一个研究发现，D-甘露糖通过促进TGF-β活化，刺激调节性T细胞分化，提高其比例，抑制自身免疫性疾病，包括恶性肿瘤[16]。
甘露糖是与葡萄糖一样的己糖，这一研究的重要意义在于为肿瘤糖代谢调节治疗开创了一个新思路，并在免疫治疗、代谢治疗之间架起了
一道桥梁。
2 氨基酸/蛋白质
肿瘤患者蛋白质代谢的特点是分解代谢大于合成代谢，其数学表达式为：整体蛋白质分解－整体蛋白质合成＞0[17]。
合成代谢中肿瘤相关糖蛋白如癌胚抗原、甲胎蛋白，急性期蛋白如C反应蛋白合成明显增强，而其他细胞相关蛋白（如白蛋白）的合成则受到抑制，导致机体对氨基酸/蛋白质的需求明显升高。
蛋白质代谢调节治疗的基本要求是提高蛋白质供给[18,19]、提供优质蛋白、水解蛋白[20]及β-羟基-β-甲基丁酸盐[21]。
国内外指南推荐肿瘤患者蛋白质摄入量应该为1.2～2.0 g/（kg·d）[22]。
在肿瘤细胞内，由于自身快速增殖，肿瘤细胞对生物合成前体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的需求大量增加，而它们主要来源于TCA循环。
为了满足需要，肿瘤细胞常常依赖谷氨酰胺分解维持TCA循环、提供生物合成前体及NADPH[23,24]，促进肿瘤生长。
谷氨酰胺分解是指谷氨酰胺水解为谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、柠檬酸及CO2的一系列生物化学反应。
抑制谷氨酰胺分解，可以明显抑制肿瘤细胞生长[25]。
肿瘤患者外源性补充谷氨酰胺一直是一个有争议的问题[26,27]。
一方面，大剂量补充谷氨酰胺可以抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，增强细胞免疫功能，降低放化疗不良反应[28]；另一方面，谷氨酰胺在肿瘤细胞的能量形成、氧化还原稳定、大分子合成及信号转导等发挥多方面的作用，阻断谷氨酰胺代谢的多个靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长[27,29]。
肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖被认为是肿瘤细胞的特征，但是其代谢呈现高度的异质性，
可受多种因素影响，如肿瘤组织类型、遗传性背景、肿瘤微环境、饮食及宿主生理条件[30]，因此，外源性谷氨酰胺对肿瘤的作用也可能表现不同。
MYC基因驱动的肿瘤高度依赖谷氨酰胺[31]，所以，对于MYC基因驱动类肿瘤患者来说，补充谷氨酰胺可能不利。
肿瘤细胞通过谷氨酸脱氢酶及氨基转移酶两条通路将谷氨酸盐代谢为α-酮戊二酸，其中氨基转移酶通路表现出更强的生物合成及促进肿瘤生长表型[31]。
提示对以氨基转移酶通路为优势代谢的肿瘤患者来说，补充谷氨酰胺可能反而促进肿瘤生长。
因此，肿瘤患者补充外源性谷氨酰胺应因人而异，可检测MYC基因、谷氨酸脱氢酶及氨基转移酶通路关键酶表达，预测谷氨酰胺的作用，从而指导其应用。
3 脂肪
脂类代谢重编程是新近发现的肿瘤特征。
肿瘤为了维持自身快速增殖，需要合成大量生物膜及信号分子，脂肪酸合成因此增加。
作为合成材料的脂肪酸有外源性及内源性两个来源，前者指食物，后者指从头合成。
多数正常人类细胞倾向于依靠外源性食物，肿瘤细胞则主要依靠内源性从头合成[32]。
但是也有部分肿瘤细胞仍然主要从外源途径摄取脂肪酸。
因此，干扰肿瘤细胞的脂类代谢又成为肿瘤代谢调节治疗的另一个领域[33]，具体包括3个方向：干扰脂肪酸的代谢如阻断脂肪酸合成[34]、促进脂肪酸储存及抑制储存脂肪酸的释放[35]、补充鱼油及生酮治疗[36]，其中后两者比较成熟。
脂肪动员因子（lipid-mobilizing factor，LMF）通过GTP依赖性环腺苷酸通路直接刺激脂肪细胞内脂肪酸水解，增强脂肪动员，加速机体贮存脂
肪——白色脂肪组织消耗和氧化利用，在肿瘤恶液质的发生、发展中发挥重要作用[37]。
每天至少1.5g鱼油可以阻断胰腺癌恶液质患者的体重丢失，增加瘦体组织重量，改善体力活动状况[38]，其机制之一可能与减少LMF诱导的脂肪细胞G蛋白表达、减弱LMF动员脂肪的作用有关[39]。
DHA/EPA还诱导结肠癌干细胞样细胞凋亡、活性丧失、DNA断裂，增加annexin V表达，还可以增强5-氟尿嘧啶及丝裂霉素C的敏感性，直接、间接杀伤肿瘤[40]。
生酮饮食疗法是肿瘤研究的热点之一[41]。
动物实验发现生酮饮食可以直接抑制肿瘤生长[42]，同时明显提高放化疗疗效[43]。
最新Meta分析发现生酮饮食明显降低了风险比值、延长了荷瘤动物生存时间[44]，其机制涉及多个方面[45,46]。
但是，临床研究多数局限于个别病例报告[47]，Klement RJ等[48]最近报告了6例患者接受生酮饮食＋放疗的结果，5例病灶缩小，1例进展，全部患者肌肉保持稳定。
作为一种饮食治疗方式，肿瘤生酮疗法在脑部肿瘤，尤其是脑胶质瘤的作用已经有较多数据支持，据此，《中国肿瘤营养治疗指南》推荐，脑部恶性肿瘤患者在接受标准治疗的同时，可考虑尝试代谢调节治疗，给予能量限制性生酮饮食[22]。
我国有近万名各种肿瘤患者正在自发实施生酮治疗，疗效也有待进一步研究。
目前国际上已经有20多个注册研究正在进行，美国国立卫生研究院也已经资助多项生酮饮食干预肿瘤的临床研究。
4 结语
肿瘤的生物学本质是一种代谢性疾病[4]，PET-CT的发明与维生素C、维生素B1、二甲双胍、二氯乙酸及生酮饮食等的应用就是最好的佐证。
肿
瘤营养代谢调节治疗应该也必将成为肿瘤治疗的主战场。
肿瘤患者的营养治疗不仅仅是提供营养素、提供能量，更加重要的是发挥营养素的代谢调节作用。
由于肿瘤细胞的高度代谢适应性，当任何一条代谢通路遇到障碍时，肿瘤细胞会自动切换或启用其他通路，从而逃避应激损害，因此，肿瘤营养代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径，从而更好地发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果。