·第 1 页共 10页变更控制标准操作规程1主题内容本标准规定了本公司变更控制的标准操作规程。

2 适用范围本标准适用于本公司所有的变更控制管理。

3 责任者3.1各个部门或个人：可根据工作职责提出变更申请。

3.2变更部门负责人：召集受变更影响的各部门负责人，对变更进行评估、列出相关的实施计划。

3.3各相关部门负责人：负责执行经授权人审批通过的实施计划，并将执行情况书面报告给质量保证部。

3.4质量部：指定人员负责变更控制工作，界定变更分类及编号；指定相关部门对变更进行评估；进行实施方案的追踪及效果评价，并向申请部门反馈变更信息；变更的归档管理。

3.5质量部：对该变更涉及的文件按《文件管理标准操作规程》组织相关部门进行修订和会审。

3.6质量部负责人：对变更实施方案、评估结果和实施计划等进行审批及变更批准。

3.7质量管理负责人：对中度变更、重大变更的评估结果和实施计划等进行审批及变更批准。

4 内容4.1 变更的定义变更：是指即将上市或已获批准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

4.2变更的分类根据变更的性质、范围、对产品质量潜在的影响程度将变更分为次要变更、中度变更、重大变更。

4.2.1次要变更：对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大，不需要进行相关验证，不需要经过药品监督管理部门备案或批准的变更。

此类变更由企业自己控制，并由质量保证部指定相关部门对次要变更进行评估并列出实施计划。

4.2.2中度变更：指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生影响的变更。

需要通过相应的研究工作、验证证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性的影响。

不需要经过药监局备案或批准，根据评估结果制定实施计划。

如需报药监局备案或批准的，待药监局备案完成后或批准后（由技术部到药监局备案或申报），再实施相关内容。

4.2.3重大变更：对半成品或成品质量有较大影响的变更，需要报药监局批准的变更，此类变更由技术部直接申报，并对相关审批资料进行存档。

4.3 变更范围包括以下内容但不限于：4.3.1物料供应商的变更：包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。

描述清楚物料名称、供应商的名称，增加供应商时应提供目前供应商供货能力情况与实际需货情况以及该供应商相关资料，该类变更参照《供应商管理标准操作规程》进行执行。

4.3.2仓库的变更：描述进行变更仓库的名称、面积等，提供仓库变更前后平面布置图。

4.3.3 质量标准的变更：包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等，涉及检验操作规程的变更。

4.3.4 检验方法的变更：包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品制备方法的变化，检验仪器型号的改变等。

4.3.5 厂房的变更：包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料和形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。

4.3.6设备、设施的变更：包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路和用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号的改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。

描述清楚是整套还是部分变更，整套设备变更时提供整套设备的资料，主要部件变更时应描述清楚具体部件的名称，必要时提供配件的相关资料。

4.3.6.1新增设备类变更：按《设备申购选型及设计确认标准操作规程》执行，在采购仓储部进行商务谈判签订合同后，由申购部门提出变更申请，并组织评估。

4.3.6.2设备搬迁类变更：由使用部门在设备搬迁前提出变更申请并组织相关部门进行评估、制定实施计划，按照变更流程进行处理。

4.3.6.3对于设备搬迁类变更，性能确认完成后，工艺规程、生产记录未修订完成前。

若只有一条生产线维持生产进行由使用部门组织进行风险评估后，继续使用变更后的生产线进行生产；若为多条生产线均可维持生产进行的则需待工艺规程、生产记录修订完成下发后，方可使用变更后生产线进行生产。

4.3.7生产工艺的变更：4.3.7.1包括辅料品种或数量、溶媒浓度、用量的改变，工艺参数、生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变、生产处方等。

4.3.7.2新增产品工艺规程的变更，该变更涉及新增产品所用原辅料、包装材料质量标准、半成品质量标准，成品质量标准、检验操作规程，工艺验证，稳定性考察等；4.3.8药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。

4.3.9直接接触药品的包装材料的变更（根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监督管理部门批准）。

4.3.10文件、记录的变更。

描述清楚新建或修订文件的名称、修订文件编号和主要修改内容，修订文件时应提供理论依据或数据支持。

4.3.11其他可能影响产品质量的变更：包括用于直接接触药品的设备、仪器、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键控制点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。

4.3.12新产品的上市。

4.3.13现有产品的撤市。

4.3.14计算机软件变更4.3.14.1用于药品生产、质量管理的计算机软件，如醇提自控系统变更等。

4.4变更控制流程变更控制流程图4.4.1涉及的部门：可能涉的相关部门，包括但不限生产制剂部、生产提取部、质量保证部、质量控制部、工程部、技术部、采购仓储部。

4.4.2变更申请：当需要变更时，申请人详细填写《变更流程表》，经本部门负责人同意后准备组织变更评估。

变更提交时，仅需要修订文件的，变更申请部门组织相关文件的修订，完成后交变更评估小组会审，会审通过即可批准变更和发放文件。

4.4.3变更评估及变更实施方案的制定、审核、批准4.4.3.1变更由提出变更申请的部门组织受影响的各部门进行评估并制定实施方案，质量保证部必须参与评估。

变更管理员对其关联性、完整性进行初审，变更实施方案由变更涉及部门负责人审核，质量保证部负责人批准，中度变更、重大变更还需质量管理负责人批准。

4.4.3.2评估的内容至少应包括但不限于以下方面：4.4.3.2.1对变更原因的客观评价，包括同意或不同意变更申请。

4.4.3.2.2评估变更对产品质量是否有影响，若有影响，是否需通过小试试验、工艺验证、额外检验以及稳定性考察等来降低其影响风险。

4.4.3.2.3 法规4.4.3.2.3.1是否与法规文件冲突。

4.4.3.2.3.2是否需要向政府机关备案。

4.4.3.2.3.3是否要报药品监督管理部门备案或批准，如需要报药品监督管理部门的备案或批准的，则待备案完成或批准后才能实施方案。

4.4.3.4与该变更配套的相关文件查证是否齐全，或建立新文件。

4.4.3.5设备4.4.3.5.1 水、电、汽、房间面积等硬件设施能否满足要求。

4.4.3.5.2是否需要进行设备安装调试、运行确认、性能确认等处理。

4.4.3.5.3是否需要进行清洁验证等。

4.4.3.6 质量标准4.4.3.6.1提高质量标准或放宽质量标准，是否需要进行验证。

4.4.3.6.2改进现有检测方法或分析方法是否需要进行验证。

4.4.3.6.3增加或减少检测项目，是否需进行稳定性考察。

4.4.3.6.4 涉及产品效期时，是否需要进行稳定性考察等。

4.4.3.7 文件修订内容4.4.3.7.1是否允许修订相关内容；4.4.3.7.2是否符合相关法规内容；4.4.3.7.3是否与实际生产情况相适应；4.4.4变更编号及方案的实施、跟踪4.4.4.1对已批准的实施方案交由质量保证部变更控制管理员进行编号,编号方式为：BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从001开始，例如：BG-2014-001表示2014年发生的第一个变更。

并发放《变更实施通知单》给相关部门。

4.4.4.2各部门在接到《变更实施通知单》后，按计划日期完成本部门的实施内容，并对实施效果进行评价，及时填写《变更实施通知单》。

变更管理员负责按实施计划追踪，并将追踪情况OA通报相关部门经理。

A: 实施计划大于一周的，每周追踪一次。

B：实施计划小于一周的，每周追踪两次。

C：实施计划小于3日的，每日追踪进度。

实施计划到期的，当日应提醒相关部门，责任部门应回复完成情况，不能按时完成和提交相关资料的，应在1个工作日内提交《变更实施计划修订申请表》，受影响的其它实施计划可以一并延期，经相关部门再次审核和批准后方可延期。

实施计划需提前的，由变更申请部门提交《变更实施计划修订申请表》重新组织修订并经审核批准后方可实施。

4.4.4.3实施内容到期后，若无客观原因及特殊说明的，由质量保证部变更控制管理员通报相关部门对其变更实施情况进行评价，经质量保证部负责人批准同意后，直接关闭其变更。

4.4.4.4变更实施方案执行过程中发现变更涉及但未全面的，可填写《变更补充申请表》进行变更的补充。

4.4.5变更的评价、通知相关方及备案。

4.4.5.1在实施内容完成后，各部门将《变更实施通知单》交还质量保证部，由质量保证部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。

4.4.5.2质量部负责人对变更执行效果进行审核，中度、重大变更必须由质量管理负责人对变更执行效果进行审核。

4.4.5.3需报药监局备案或批准的中度变更、重大变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在启用下列变更前，技术部注册管理员按照药品监管部门要求的变更申请方式，完成申请材料的编写并报省药品监督管理局备案，并对相关审批资料进行存档。

4.4.5.3.1国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：(1)持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。

(2)使用药品商品名称。

(3)增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症；变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

(4)变更药品规格。

(5)变更药品处方中已有药用要求的辅料。

(6)改变影响药品质量的生产工艺。

(7)修改药品注册标准。

(8)替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

(9)进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

(10)申请药品组合包装。

(11)新药的技术转让。