高度保守,看家基因,在生长分化发育中起重要作用 表达受严格调控和时空限制 未激活时无致癌活性,对正常细胞无害,在某些因素作 用下,发生数量上或结构上的变化时,才引起细胞癌性转 化
• 生理功能 调节细胞生长增殖,常为生长因子或其受体基因 调节细胞发育分化,调节胚胎器官发育,调节细胞凋亡
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• 慢性转化型 感染后长时间才致癌 病毒基因组不含癌基因 无体外转化细胞的能力
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(二)细胞癌基因(原癌基因)
• 发现 用 Ras基因突变体转染NIH3T3,使之成为转 化细胞
• 原癌基因 能激活为癌基因的正常细胞基因
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(三)病毒癌基因的Байду номын сангаас源与特点
• 来源: 细胞癌基因 例如RSV的Src癌基因,所有脊椎动物DNA都含有近似 病毒癌基因的基因
• 特点 1.缺失内含子 2.转录由病毒的长末端重复序列LTR控制, LTR是强的增 强子,可使转录高水平进行 3.多数已发生突变,例如病毒癌蛋白常缺失原癌蛋白的羧 基而有转化活性
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RNA肿瘤病毒诱导细胞转化的途径
Visrus RNA
RT
cDNA
整合
宿主
转录、翻译、DNA
包装、捕获
三、癌基因的命名 四、癌基因的分类
• 表达产物的定位 • 基因结构 • 表达产物生理功能 1.src家族 2.ras家族 3myc家族 4.erb家族 5.bcl-2家族
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癌蛋白的生理功能
癌蛋白:癌基因的表达产物,使细胞增殖分化失常而 癌变
1.与生长因子或生长因子受体有关——erbB 2.与信号转导途径相关: 与酪氨酸蛋白激酶信号转导途径相关——src 与鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)相关—— ras\P21 3.转录因子:myc家族 4.细胞周期、细胞凋亡调控:bcl-2抑凋亡基因
突变/移码突变 (frame-shift mutation ) 3. 重排( rearrangement)
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(3)DNA的损伤和修复(DNA damage and repairing )
• 光复活 (photoreactivation): 光修复 酶(photolyase)
• 切除修复 (excission repairing): DNA-polⅠ, DNA ligase
Visrus RNA
逆转录
不含癌基因 整合、重排、插入
LTR 2020/6/25
癌基因
突变 病毒癌基因
整合、恶性转化
LTR 癌基因
逆转录病毒转导原癌基因的三种模型
• 直接包装 • 整合重排剪接 • 在反转录中突变
1、直接包装了癌基因成为急性转化型 2、整合时,插入突变激活了原癌基因,或使抑癌基因失活;或
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一、癌基因的发现
(一)病毒癌基因v-onc
• 1910年Rous发现鸡肉 瘤病毒RSV的致癌作用
• 1975年从RSV中分离 到src癌基因
• 致癌病毒分RNA病毒、 DNA病毒
• 致癌病毒以RNA病毒即 逆转录病毒为主
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DNA肿瘤病毒
主要DNA肿瘤病毒类型: • 多瘤病毒:使小鼠致瘤 • 人类乳头瘤病毒HPV:可引起子宫颈癌 • 腺病毒:致瘤性弱,改造后是基因治疗载体
肿瘤分子生物学
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3’-5’外切酶活性
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(三)突变与修复
(1)引起突变的因素 化学、物理、生物
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(2) 基因突变(gene mutation)
1.点突变(point mutation) 转换( transition) 颠换 (transversion) 2. 缺失(deletion)、插入 (insertion )与框移
因病毒有强大的启动子\增强子, 从而大大提高整合位置附 近的原癌基因表达水平;或包装了原癌基因,重排剪接激活 原癌基因 3、在逆转录中原癌基因突变为癌基因,因为逆转录酶合成 DNA的 差错率很高;或包装时使旁边的原癌基因或抑癌基 因缺失部分序列
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二、癌基因和原癌基因
原癌基因 • 特点:广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因,
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1、逆转录
逆转录病毒
Virus RNA 逆转录酶RT
RNA-DNA 杂交体
dsDNA
整合到宿主细胞DNA中随细胞 分裂复制,传到下一代
转录 宿主RNA、 Virus RNA
翻译
合成宿主自身蛋白质
病毒蛋白质
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2、逆转录病毒转化类型
• 急性转化型 感染短期内致癌 癌基因在病毒基因组内,但不插在结构基因中 有体外使细胞转化能力
2、永生化细胞系
没有临界点,永生化 帖壁依赖性 生长因子依赖性 接触抑制 无致癌性
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3、转化的细胞或 肿瘤细胞株
无临界点,永生化 无帖壁依赖性 无生长因子依赖性 无接触抑制 有致癌性
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人胃癌细胞MGC7901
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H22小鼠肝癌细胞
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• 重组修复 (recombination repairing) • SOS修复 (SOS repairing):
应急性修复,允许差错, 保留错误多,引起广泛、长期突变
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(4)整体修复
多基因突变
细胞转化
启动整体修复
• 细胞凋亡: 程序化死亡.生理性死亡 • 免疫系统
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(一)肿瘤细胞的特征
1、肿瘤是一种基因异常的疾病,也是细胞疾病 肿瘤细胞表型能稳定遗传 病因:DNA异常、发生多基因突变。 DNA诱变剂都是致癌物 体外转染癌基因可引起正常细胞变异为癌细胞
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(二)肿瘤细胞体外培养中的特征
1、原代细胞 脊椎动物的正常细胞 临界现象,生长数代后死亡 帖壁依赖性 生长因子依赖性 接触抑制
插入绿色荧光蛋白的 小鼠黑色素瘤细胞
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接种H22肝癌细胞的小鼠
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第一节 原癌基因
• 癌基因oncogene :能使靶细胞发生恶性转化 的基因
• 病毒癌基因v- onc: 病毒基因组中能诱发肿瘤的核酸片段.如vSrc
• 原癌基因(细胞癌基因)c-onc: 与癌基因同源、正常细胞内调控生长和分化的 基因,变异后成为癌基因。