• 4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况， 人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态 微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品 无菌状态的重要依据；
• 5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方 法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤； 所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作 区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌 操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。
• 对于无菌原料药生产企业应特别检查 • 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、
资历和实践经验是否足够； • 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁
净级别的区别，是否进行了足够的无菌 和微生物专业知识的培训。
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机构、人员与卫生
• 3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无 菌服是否密封，是否有标识标明有效期；
原料药的生产过程包括下面几种 类型：
• 化学合成。大多数的原料药是合成得到 的，如磺胺嘧啶。
• 提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提 取的软骨素。
• 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过 程，例如青霉素、链霉素、林可霉素等。
• 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体 激素等。
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原料药与制剂的区别
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原料药管理特点与检查重点
• 原料药的管理有其自身的特点与要求， 检查员在检查时一定要结合这些特点， 针对影响原料药质量的关键环节进行重 点检查。
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• 当工艺较复杂时,如何检查 • 先看文件后看现场 • 先弄懂工艺,明白工艺的关键点 • 利用工艺流程图,空调系统图,水系统图等
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厂房与设施
• 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理 的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施 设备应能尽可能地避免人员直接接触药 品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌 原料药的生产过程中有更多的暴露环节， 无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、 打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工 转移产品时的防污染措施。
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• 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来 讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程， 该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂 质。
• 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反 应，以及一个个的单元化工操作进行的。
• 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化 学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料 的化学结构变化是经常发生的。
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厂房与设施
• ，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏 性药物、某些甾体、生物碱、高活性、 有毒、有害的药物应分别在独立厂房或 独立空气处理系统的密闭区域中，使用 专用设备进行生产。
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厂房与设施
• 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和 储存的厂房设施应符合国家的有关规定。 使用有机溶剂或在生产中产生大量有害 气体的原料药精制、干燥工序，在确保 净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域应保持相对 负压，回风不易循环使用。原料药精、 干、包区域的废气、废液的排放要有防 止倒灌的措施。
进行快速检查
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机构、人员与卫生
• 基本要求与制剂相同。 • 从事原料药生产的人员应接受原料药生
产特定操作的有关知识培训 ，主要是指 专业的化工知识和安全环保知识。 • 无菌原料药生产人员应接受微生物知识 和无菌知识的培训。
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机构、人员与卫生
• 检查员应重点检查相关人员的资质、培 训记录和档案。
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设备
• 检查员应重点检查工艺设备能否适合工 艺规程中各项工艺参数的要求，多功能 设备的清洁是否能达到防止原料药交叉 污染的要求，关键生产设备的维护保养 是否符合原料药生产的要求。
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设备
• 对于无菌原料药还应检查： • 无菌过滤器的完整性验是否符合要求； • 离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工
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厂房与设施
• 无菌原料药车间设计时必须划分为无菌 万级区域及非无菌万级区域。无菌万级 区域设计应尽可能小，各功能间可合并 为一个无菌区域（一间），并且应设置 无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉 灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求 可与非无菌原料药车间一样，只是洁净 级别为一万级。
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物料管理
• 每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴 别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验 报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后， 方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供 应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工 艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠 氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取 得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量 标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。 免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶 剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放 行。混和后的溶剂应定期进行抽检。
• 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、 原料药的生产或储存。
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设备
• 设备的清洁 • 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生
产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对 设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或 达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有 影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应 对设进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
• 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其 自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化 学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间 控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从 而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备 与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不 同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施 设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药 的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和 生物反应的机理尚没有彻底搞清。
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设备
• 多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清 洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一 般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性 物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备 （如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用 设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的 清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常 监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求 次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同 一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污 染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。
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厂房与设施
• 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污 染的设施是否合适和到位。
• 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； • 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系
统的密闭区域中，使用专用设备进行生产； • 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工
序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风 不循环使用； • 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防 止倒灌的措施。
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厂房与设施
• 原料药生产的厂房基本上可以分三个部 分，一般化工区域，精烘包区域以及辅 助区域。化工生产区一般不考虑洁净问 题，在设计上一般主要考虑的是化工生 产安全问题。 原料药精干包区域要符合 一定的洁净级别的要求。对于生产非肠 道注射用非无菌原料药的生产环境建议 与制剂生产环境相一致。
• 7、传送带是否在万级区域之间穿过； • 8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层
流保护或密闭保护； • 9、无菌操作区是否设置水池和地漏； • 10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报
警装置； • 11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。
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案例一
• 与洁净区连接的废气处理设施无防止倒 灌措施，在洁净区内可以闻到刺鼻的氨 水味道。造成交叉污染（105）。
转移产品时的防污染措施是否合适； • 灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生
产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括 空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装 载方式是否与验证时的一样； • 冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗 和消毒功能，排水口是否有合适的水封。
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设备
• 原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其 大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与 储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与 输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩 气体，加热等。
• 常用设备主要有发酵罐、反应罐、提取及浸取 设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。
• 由于物料性质的约束，设备的材质多种多样， 如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。
案例二
• 在同一台双锥干燥器及振荡筛上先后生 产不同的品种，清洁验证问题、交叉污 染问题。在做好清洁验证的基础上，每 次更换品种前还要做上次生产品种的残 留检测（202）。
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物料管理
• 原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下 面几个类别：
• 基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产 盐酸克林霉素的起始物料除林可霉素外还有有 DMF、氯仿等，生产克林霉素磷酸酯的起始物 料除了盐酸克林霉素外还有三氯氧磷、吡啶等。 至于用于生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、 硫酸铵等就更是来自于化工行业了。
• 一些时候原料的吨位很大，如生产林可霉素用 的液体葡萄糖，发酵用的玉米浆等，一些时候 用量却非常小，如在林可霉素生产中使用的硫 酸镁。
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