JMJD2B基因的生物信息学分析
2006级本硕一班谢泽飞
指导老师：吴炳礼，许丽艳，李恩民
一对该基因的初步认识
JMJD2B基因是JMJB2基因家族中的一员，而说到该基因的来龙去脉还得从它的家族谈起。

JMJD2家族是通过体外克隆的方式从一个编号为KIAA0867的人脑分粒cDNA文库中获得的，而且通过与JMJD1C基因的比较,更加明确了该基因家族的结构特点。

该基因家族主要含有一个JmjN，JmjC,JD2H功能域，两个TUDOR功能域。

有趣的是在该基因家族的C端末尾的第二个TUDOR功能域上有一个双向的出核入核定位信号，而这似乎提示了某些问题。

现在我们对这整个家族有了一个初步的认识，再来看JMJD2B这个基因：
定位：19p13.3
全长：1096 AA
分子量：121896 Da
等电点：6.79
含有2个锌指结构，均为PHD型：
731-789 MCFTSGGENT EPLPANSYIG DDGTSPLIAC GKCCLQVHAS CYGIRPELVN EGWTCSRCA
851-907 KCVYCRKRMK KVSGACIQCS YEHCSTSFHV TCAHAAGVLM EPDDWPYVVS ITCLKHK
在15-57 处含有JmjN功能域，146-309含有JmjC功能域.
二该基因的主要生物学功能
第一点，通过进化树的分析，显示该基因在马这一动物中高度保守。

通过分析该基因的序列，在数据库中查找其同源序列，进而选取不同物种的代表基因进行进化树分析，我们可以看到，马这个物种的被归到了低等的昆虫中去了，按照进化的理论，应该不会出现这种情况的，于是，我们推断，该基因在马这个物种中特别保守，所以进化中的变异非常的小。

再进一步想，该基因对马这个物种可能是很重要的，那么为什么这个基因会如此重要呢？通过查找文献，我得出下面的另一个结论，就是该基因的生物学功能：该基因具有去甲基化作用。

当然，由于实验不是在马身上做的，我们也就只能得出一般性的结论。

第二点，参与组蛋白去甲基的作用，主动且有普遍特异性。

很显然，越来越多的研究表明，在真核细胞中组蛋白的甲基化修饰水平是该细胞的表观遗传的活跃程度的一个很重要指标。

而JMJD2B的这个功能的意义是重大的,其能够使染色体核周异染色体的核周组蛋白去甲基化，进而对细胞的遗传进行表观遗传的调控。

研究人员利用间接荧光免疫法进行追踪发现，在两组对照的雌鼠JMJD2B-GFP底物系统中，JMJD2B基因过度表达的一组，H3K9me3水平明显低于另外正常的那一组，都转变为H3K9me1的构型，这说明了JMJD2B 的特异去甲基作用，而且这一过程是主动的，都发生在细胞染色体复制前的一瞬间，速度非常快。

但是，在巨大组蛋白中，该基因有表现出可以同时参与H3K9me3和H3K9me2的去甲基作用。

进一步的研究表明，其去甲基化作用是依赖与JjmN和JijmC两个功能域的，而PHD这样的锌脂结构和Tudor功能域就和去甲基化没有必然的联系。

总的说，其特异性是具有时间性，空间性的，一旦发生异常，会对细胞的调控造成混乱，并会导致一系列的表观遗传病。

该基因在马中高度保守，可以说明马的表观遗传的突变概率在某方面会比较低，其作用的利弊还要和自然选择结合起来才能比较全面的把握。

不过本人觉得这里可以进行研究，马这个物种身上的那个特殊机制或许可以为我们人类治疗表观遗传的疾病提供帮助。

由于目前的研究都是在哺乳动物上进行的，虽然可以说明一些问题，但是真正其在人体中的作用还有待与今后的研究。

第三，该基因与疾病的关系。

通过查找资料，发现该基因与胃癌有关系。

JMJD2B作为一种组蛋白脱甲基酶，通过影响染色体的结构重组来调节基因的转录。

山东医学院的实验结果发现，如果削弱JMJD2B的表达，则明显抑制了包括AGS, HGC-27, 和BGC-823在内的多个胃癌细胞系的细胞克隆形成能力，该抑制作用通过依赖p53 和不依赖p53两种机制实现。

由此我们可以推断，JMJD2B可以作为一种新的抗癌治疗的靶点。

第四，我的一点想法
综合以上的资料，JMJD2B这个基因的主要功能是特异的去甲基化作用，在马这个物种中有特殊的保守性，在人类的临床研究中，发现其与胃癌有一定的联系。

不过还有很多值得思考的地方，还有很多问题没解决，比如，该基因的其他位点的功能如何？一些没有JMJD2B基因的物种他们是怎么实现去甲基化调节的？该基因与其他疾病的关系？等等。

在此我想提出自己的一点看法，甲基化是一个复杂而又精确的过程，应该有各种不同的蛋白酶甚至是RNA小分子参与调节，因为如果单单靠一个JMJD2家族，那么就很容易出错。

然而科学，没有证据就没有发言权，这方面的研究还有待继续深入。

潮汕地区是食管癌的高发区，这方面医学院生化教研室的老师们已经有了很深入的研究并去得了很大成果，在查到JMJD2B基因与胃癌的关系时，我不禁想到这个基因对胃癌的作用机制和与食管癌有密切联系的NGAL的基因是否有相关性？或者说，二者也可能是同时存在的，由于疾病的发病机制是很复杂的，因此我们就应该不要局限于一点上，这样很容易走进死胡同。

而且对于一个于表观
遗传有关的基因，其可能导致胃癌，那么是否提示表观遗传的范围远比我们想的要广？当然，提出问题总是容易的，接下来就做的就是进一步的实验来证明。

参考文献
1.Katoh M, Katoh M. Identification and characterization of JMJD2 family genes in
silico. Int. J. Oncol. 2004, 24: 1623-1628.
2.Jmjd2b antagonizes H3K9 trimethylation at pericentric heterochromatin in
mammalian cells. Genes Dev. 2006, 20(12):1557-62.
3.李纹娟.《胃癌新的诊断标记和治疗靶位的研究》(博士论文)。