国家973项目和国家杰出青年基金资助
脓毒症病理生理基础 及其研究进展
解放军总医院野战外科研究所 第一附属医院全军烧伤研究所
姚咏明
研究背景
脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外 科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休 克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的 最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进 展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成 为现代危重病医学面临的突出难题。
脓毒症与其他严重病症的比较
脓毒症的发生率
脓毒症的病死率
300
250,000
250
200,000
Cases/100,000
Deaths/Year
200
300
150,000
211000 215000
150
130
100,000
1005011017500
AIDS* Colon Breast CHF† Severe
• 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100 亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。
• 发病人数正以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继 续增加的趋势。
Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; † Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.
脓毒症
新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战
• 全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800 万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为 75万/年；欧洲为13.5万/年。
• 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。
脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较
50% 40% 30% 20% 10%
脓毒症 急性心梗
1960年
1995年
2002年巴塞罗那宣言
全社会要像当年重视“中风” 和“急性心梗”一样，重视对脓毒 症的研究和治疗，争取把脓毒症的 发生率和死亡率降低到可接受的水 平。
研究背景
尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓 毒症、MODS的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居 高不下(50~80%)。究其原因，关键是有关脓毒症和MODS 的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效 的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理 论意义和实用价值。
死亡组
存活组
** **
* **
**
单核细胞HLA-DR结合量（ABC)
10000
基因大规模直接测序，明确了中国人群中 一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应 分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关 联分析和功能研究。
已明确 TLR4受体 5’ 区-1892G→A、-1837 A→G、 CD14 启动子区 -1145G/A 和 -159C/T、 IL-1β启动子区-1470 G→C 、-511T→C和 -31 C→T与创伤感染易感性存在密切的内在联系。
携带不同CD14基因多态性烧伤患者 单核细胞表面HLA-DR的表达
单核细胞表面HLA-DR的表达（ABC)
25000 20000 15000 10000
5000 0 0
*
5
CC
TC
TT
*
*
10
15
20
25
30
伤后天数(天）
烧伤脓毒症患者预后与单核细胞 HLA-DR结合量的关系
30000 25000 20000 15000
Cancer§
Sepsis‡
50,000
0
AIDS*
Breast AMI† Severe
Cancer§
Sepsis‡
†National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.
基因多态性
严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体 内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓 毒症和MODS？
对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应 和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在 某种MODS相关的“易感基因”或基因表达特性 的改变影响宿主对应激状态的敏感有关？
基因多态性
基因多态性 (基因组序列上的变异) 是决定人体对应 激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗 反应差异性的重要因素。
TNF-2 纯合子患者 TNF-水平和病死率均高于杂合子或 TNF-1 纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒 症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一。
TNF-双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害 的发生密切相关, 分析其多态性有助于评估并发脓毒症和 MODS的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性。
脓毒症基础研究进展
遗传背景 (基因多态性研究) 重要诱发因素 (微生物及其产物、内/外毒素作用) 晚期炎性介质与效应分子 (高迁移率族蛋白-1、BH4) 细胞内信号转导机制 (MAPK通路, JAK/STAT通路) 网络效应与器官间相互作用 (神经-内分泌-免疫
凝血-纤溶-炎症) 基因组学与蛋白组学 调节方法与干预途径 (活化蛋白C)
1
*
0.8
TNF-α mRNA表达
0.6
0.4
0.2
0
TT
TC
CC
基因型
CD14 C-159T基因多态性对 TNF-α mRNA表达的影响
12
TT
TC
CC
60
*
*
45
血浆 LBP浓度 (μg/ml)
30
15
0 1
3
7
14
21
28
伤后时间（d）
CD14 C-159T基因多态性对LBP浓度的影响
13