473
RD
14q32
309
Kinase domain
305
Kinase domain
474
RD
472
RD
19q13 1q44
90-95%
73-79%
Adapted from Cheng GZ et al. 2008.
Akt1/2/3在机体发育中的作用
出生后存活
细胞生长 血管形成
Akt1
Akt2
葡萄糖代谢平 衡
❖ M.D. 安德森肿瘤中心生物信息学研究员: Da Yang, Yuexin Liu
❖ 主要研究肿瘤的预后指标、系统整合和功能验证
拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
系统网络
• 拷贝数改变的共显示
• 贝叶斯网络
生物标记
• 基因芯片预测分析 • 高评分成对算法
拷贝数改变区域的确定
肿瘤的复杂性
• 肿瘤的发病有很大的异质性，每个患者的 起病原因各不相同
• 肿瘤有遗传异质性缺陷
• 肿瘤是多种遗传和分子遗传学改变的综合 结果
•个性化用药 • 靶向治疗
人类基因组的复杂性
• 30-40,000 基因
• 1-10百万计的单核苷酸多态性(SNPs)
• 10-20百万计的蛋白质 • 单个基因 • 不同的mRNA剪接 • 不同的蛋白质 • 不同形式的蛋白质修饰
基因组学和蛋白质组学
高通量和大范围地检测基因拷贝数、基因表 达、基因甲基化和蛋白的表达 进行信号处理及数据分析后发现其生物学意 义
安捷伦科技生物芯片组合…
DNA
RNA
CGH
CH3
ChIP
GX
Splice
miRNA
Variants
拷贝数
甲基化
转录因子
mRNA
mRNA 亚型
RNA 干扰
• 染色体畸变 • 基因拷贝数
胚胎发育和存活
Akt3
神经发育
Adapted from Gonzalez and McGraw. Cell Cycle. 2009.
体重和身高
Akt 异构体对肿瘤发生的不同作用
❖ Differential roles of Akt1 and Akt2 in breast cancer
(Hutchinson et al. Can Res. 2004; Arboleda et al. Can Res. 2003)
❖ 肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美国国家 癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联 合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将先研究胶质母细胞瘤和 卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段将包括另外25种人类好发的癌 症类型
❖ TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及提高我们 诊断、治疗和预防癌症的能力
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
Akt 细胞信号传导通路
Integrins
RTK
IGFBP2
ILK
P
P
P
P
PI3K P
P
PTEN
P
P
AKT
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱSurvival Growth
Metabolism
Proliferation Migration
Akt 异构体
Akt1 PH Akt2 PH Akt3 PH
Homology 75-84%
308
Kinase domain
Chromosome location
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
通过基因组和转录异常的分析发现新的可重复的局部改变，如涉及NF1 、PARK2基 因的纯合性缺失和AKT3基因的扩增
❖ TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的“图谱”
TCGA实施分段示意图
1
2
3
4
5
样本收集 标准规范
集中管理 有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
❖ Akt2 predominant in ovarian cancer (Noske et al.
Cancer Letters. 2007)
❖ Akt3 important in melanoma (Robertson. Can and Met Rev.
2005)
❖ Akt activation in glioma correlates with higher tumor grade (Wang et al. Lab Invest. 2004)
生存分型
> 3 年生存期 < 3 年生存期
Top 200 pairs
胶质母细胞瘤基因组图谱
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
通过基因突变的统计学分析表明原发性胶质母细胞瘤检测到8个基因发生突变，其中 P53基因突变最常见
TCGA功能
数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
科技发展
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
人类肿瘤样品库
确定与肿瘤有关的基因
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门
数据管理，生物信息学 和计算分析中心
❖ 肿瘤调控系统分析中心
❖ 主任: Ilya Shmulevich (系统生物学研究所); 张微 (M.D. 安德森肿瘤中心)
• 甲基化模式
• 下游转录的 影响
• 蛋白/DNA 相 互作用
• 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式
• 与基因组相 • 对下游翻译 关数据分析 的影响 结果的相关
性
• microRNAs的显 示
• 敲除分析 • 与转录数据分
析结果的相关 性
什么是TCGA?
少突胶质细胞瘤中 Akt2 和 Akt3 表达水平差异
AKT1
AKT2
AKT3
N O/AO
N O/AO
N O/AO
Akt异构体在促进少突胶质细胞瘤的发生发展中 是否存在作用程度不同？