韩明利* , 吴诚义*
= 摘要> 目的 总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展, 并分析二者之间的相 关性。方法 分析近年来 有
关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果 乳腺 癌干细 胞与基 因分型 的相关 性研究支 持了乳 腺癌的 肿
瘤干 细胞起源学说, 解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其 异质性。结论 乳腺癌干细胞和 基因分型 的相关性研 究 能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径, 有望为乳腺癌的 诊断和治 疗提供新的 策
就可以在非肥胖型糖尿 病/ 重症联 合免疫缺 陷( NOD/ SCID) 鼠体内经 5~ 6 个月形成直径约 1 cm 大 小的肿瘤, 而 10 000 个其他表型的细胞 也不 能或 极少产 生肿 瘤; 其产生 的子 代 肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学 特征, 并有 1% ~ 5% 的子代肿瘤细胞表达 Lin- ESA+ CD44+ CD24- / low 且具有同样 的致瘤能力; 此表型细胞只占乳腺癌细胞的 2% , 但却是乳腺 癌的起始细胞。这说明 Lin- ESA+ CD44+ CD24- /low 表型细 胞 亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用, 从而证实乳腺癌中存 在 乳腺癌干细胞。迄今, 具有 CD44+ / CD24- 表型的 乳腺癌 细 胞已经被公 认为乳 腺癌 干细 胞[427] 。2007 年 Ginestier 等[8] 发现 ALDH 1+ 表型 细 胞也 具 有 乳 腺癌 干 细 胞 的特 征: 在 577 例 乳 腺 癌 组 织 标 本 中, 19% ~ 30% 的 肿 瘤 组 织 表 达 ALDH1; 用 ALDH 1+ 表型细胞进 行成 瘤实验, 只 用 500 个 ALDH1+ 表 型 细 胞就 能 形 成 肿瘤 , 而 即 使 用 了 50 000 个 ALDH1- 表 型 细 胞 也 不 会 形 成 肿 瘤; 并 发 现 ALDH 1+ CD44+ CD24- Lin- 表型 细 胞 具 有 最 高 的 致瘤 能 力。 说 明 ALDH1+ 表型细胞 具有 很高 的致 瘤能 力, 也 被认 为是 乳 腺 癌干细胞。P atrawala 等[ 9] 在 ER+ 乳 腺癌 的 MCF27 细胞 系 中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致 瘤能力, 且 侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞, 显示其具有自 我 更新和多向分化的能力, 提示侧群细胞也具有乳腺癌干细 胞 特性, 但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。
略与手段。
= 关键词> 乳腺癌; 异质性; 基因分型; 肿瘤干细胞
= 中图分类号> R737. 9
= 文献标识码> A
Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN Mi ng2li * , WU C heng2y i* . * Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity , Chong qing 400016 , China Cor r esponding Author : WU Cheng2yi , E2ma il : kitty246437@ qq. com
中国普外基础与临床杂志 2010 年 3 月第 17 卷第 3 期 Chin J Bases Cl in General Surg, Vol. 17, No. 3, Mar. 2010
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1. 2 乳腺癌干细胞的临床意义 1. 2. 1 乳腺癌干细胞与临床治疗耐受 乳腺癌干细 胞属于 慢分裂细胞, 对化疗和放疗具有天然耐 受性。Liu 等[ 10] 分析 了 Lin- ESA+ CD44+ CD24- / low表 型的乳 腺癌干细 胞亚 群与 正常乳腺上皮细胞的基 因谱差异, 发 现了与 乳腺癌 生长、发 育、分化、代 谢、凋亡等相关的 186 个基因, 称之为/ 侵 袭性基 因信号( invasiveness gene signatur e, IGS) 0; 他们 将 284 例 已给予化疗的 患者 分为 IGS 阴性 组( 60 例) 和 IGS 阳 性组 ( 224 例) , 前者 13% 发生了转移, 10 年 无转移 率为 81% ; 后 者 41% 发生了转移, 10 年 无转移 率为 57% ; 将 185 例 未给 予化疗的患者 同样 分为 IGS 阴性 组( 42 例) 和 IGS 阳 性组 ( 143 例) , 前 者 10 年 复 发 率 为 12% , 后 者 10 年复 发 率 为 43% 。此结 果表明, 与乳腺癌干细胞有关的 IGS 状态对于判 定乳腺癌 患者 能 否 从化 疗 中 受 益具 有 指 导 意义。 Phillips 等[11] 发现, MCF27 细胞系在干 细胞条 件下 形成的 乳腺 微球 体( MCF27S) 与 MCF27 相比, 经过放射性照射后前者 形成的 克隆更容易存活,CH2AX、反 应性氧族( ROS) 的表达水 平也 提示前者更不容易发生 DNA 损 伤, 提 示乳腺 癌干细胞 对放 疗也具有耐受性。 1. 2. 2 乳腺癌干细胞 与肿瘤 侵袭、转移和 预后 乳腺 癌干 细胞高度耐药、高侵 袭性, 是复 发、转移的 重要 因素。Sheri2 dan 等[6] 发现, CD44+ CD24- / low 表型乳腺癌干 细胞比例 高的 细胞株促侵袭相关基因表达水平更高, 体外侵袭试验 也提示 其侵袭能力更强。Liu 等[10] 发现, IGS 与乳腺 癌患者的 无转 移生存率和总体生存率有关( P < 0. 001) , 并且 IGS 是独立的 预后因 素, IGS 阳 性 组 的乳 腺 癌 患 者预 后 较 差。 Abraham 等[12] 却发现, CD44+ CD24- / low 表型 乳腺 癌干 细胞 与患 者的
= Abstract> Objective To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two. Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed. Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping, which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer. Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping, which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer.
目前, 众多研 究支持了实体肿瘤 的肿瘤干细胞学说: 一 小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细 胞最终 分化为肿瘤内所 有的 细胞 类型[ 3] 。2003 年 Al2H ajj 等[ 4] 最 先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在, 并且表明 乳腺癌 干细胞具有自我更新、无限增殖和 多向分化的 特性; 他们在 8 例 癌 性 胸 水 和 1 例 原 发 病 灶 中 分 离 出 了 Lin- ESA+ CD44+ CD24- /low 表 型 乳腺 癌细 胞, 此 表型 细胞 只需 200 个
2000 年 Perou 等[ 14] 对 65 例乳腺癌标本和 17 株乳腺 癌 细胞株进行了含有 8 012 个人类基因的 cDNA 微 阵列分析, 发现同一乳腺癌的基因表达相对稳定, 不同乳腺癌之间基 因 表达则存在着较大差别; 化疗前、后 及肿瘤原 发灶和转移 灶 之间的基因表达则无明显差异。基于此现象, 他们根据基 因 表达的聚类分析将乳腺 癌分为 ER+ 及 ER- 2 组: ER + 组 又 被称为 luminal 型, 并被进 一步分 为 luminal A 型和 luminal B 型; ER- 组被分为 3 型: H ER2 过表 达型、basal2like 型 和 nor mal breast2like 型。5 种基因亚型分别 具有各自 特征[7, 14] ( 表 1) 。luminal 型具有 正常 乳腺 腔上 皮细 胞基 因表 型, lu2 minal A 型免疫 表型 为 ER+ 和 ( 或) PR+ 、H ER2- , ER 高 表 达, 低分级, 低增殖, 预 后好; luminal B 型免 疫表 型为 ER+ 和( 或) P R+ 、H ER2+ , ER 中低 水平 表达, 预 后较 好; HER2 过表达型 免疫表型为 ER- 、P R- 、H ER 2+ , 基 底上皮细胞 基 因高表达, 腔上皮细胞 基因低 表达, 预 后较 差; basal2 like 型 免疫表型为 ER- 、PR - 、H ER2- , 增殖基因高表达, 预后最